วัดสร้างขึ้นในราวปี พ.ศ. 2300 สมัยกรุงศรีอยุธยา ต่อมาในราวปี พ.ศ. 2379 สมัยพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัว พระองค์ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้พระพิเรนทรเทพ (ขำ อินทรกำแหง ณ ราชสีมา) เจ้ากรมพระตำรวจหลวง ดำเนินการบูรณปฏิสังขรณ์วัด ตั้งนามวัดว่า วัดขำเขมการาม จนในสมัยพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว พระองค์ทรงแปลงนามวัดว่า วัดขำโคราช ใช้มาถึงปี พ.ศ. 2430[1] จึงได้รับพระราชทานนามใหม่ว่า "วัดพระพิเรนทร์" ตามชื่อบรรดาศักดิ์ผู้บูรณปฏิสังขรณ์

ปี พ.ศ. 2480 ได้ประกอบพิธียกป้ายวัดขึ้นสู่ซุ้มประตูด้านติดกับถนนวรจักร ในยุคเจ้าอาวาส พระเทพคุณาธาร (ผล ชินปุตฺโต) เป็นยุครุ่งเรืองของวัด มีพระสงฆ์สามเณรในวัดประมาณ 50–60 รูป ยังมีกิจนิมนต์นอกวัดในวันเสาร์อาทิตย์ ศาลาวัดมี 45 ศาลา มีพิธีสงฆ์เกือบทุกศาลา วัดแห่งนี้ยังผลิตนักปราชญ์อย่าง สมเด็จพระพุทธโฆษาจารย์ (ประยุทธ์ ปยุตฺโต)[2]