วัดราชประดิษฐสถิตมหาสีมารามสร้างขึ้นในที่ดิน ซึ่งเดิมคยเป็นสวนกาแฟหลวง สมัยรัชกาลที่ 3 และเป็นโรงเรือนที่อยู่อาศัยของข้าราชการในรัชกาลที่ 4 พระบาทสมเด็จจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงขอซื้อที่เพื่อสร้างวัดธรรมยุติกนิกาย เมื่อ พ.ศ. 2407 เพื่อสำหรับเจ้านาย ข้าราชการ ฝ่ายหน้า-ใน ได้บำเพ็ญกุศลสะดวกขึ้น เพราะใกล้พระบรมมหาราชวัง พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวพระราชทานนามว่า "วัดราชประดิษฐสถิตธรรมยุติการาม" เมื่อสร้างเสร็จแล้วได้เปลี่ยนเป็น "วัดราชประดิษฐสถิตมหาสีมาราม" เพื่อให้เหมาะสมกับเป็นที่ประดิษฐานหลักศิลา ซึ่งเป็นสีมามีจารึกคาถาบาลีและภาษาไทย ซึ่งเป็นบทพระราชนิพนธ์รวม 10 หลัก

ในปี พ.ศ. 2411 ปรากฏเรื่องประกาศให้เรียกนามวัดราชประดิษฐฯ ให้ถูก เพราะมีผู้เรียกวัดราชบัณฑิตบ้าง วัดทรงประดิษฐ์บ้าง ไม่ถูกต้องกับที่พระราชทานนามไว้ จึงทรงกำชับว่า ให้เรียกชื่อวัดว่า "วัดราชประดิษฐฯ" หรือ "วัดราชประดิษฐสถิตมหาสีมาราม"

หลังจากทรงสร้างเสร็จแล้ว ได้ทรงอาราธนาพระสาสนโสภณ (สา ปุสฺสเทโว) หรือสามเณรสา ผู้สอบเปรียญธรรม 9 ประโยคได้ขณะเป็นสามเณร เป็นสามเณรนาคหลวง สายเปรียญธรรม รูปแรกของกรุงรัตนโกสินทร์ จากวัดบวรนิเวศราชวรวิหาร มาเป็นเจ้าอาวาสเมื่อ พ.ศ. 2408 ปีฉลู ทรงกระทำการสมโภชทั้งเจ้าอาวาสและวัดใหม่เป็นเวลา 3 วัน

ในพระวิหารหลวงมีจิตรกรรมฝาผนังเกี่ยวกับพระราชพิธี 12 เดือน ที่พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว โปรดฯ ให้วาดไว้ มีสถาปัตยกรรมที่น่าชม เช่น ปาสาณเจดีย์, ปรางค์ขอม, ปราสาทพระบรมรูป (ปราสาทพระจอม), ปราสาทพระไตรปิฎก ฯลฯ และเพราะด้วยธรรมยุติกนิกายนั้นเคร่งครัดในพระธรรมวินัยมาก เขตสังฆาวาสนั้นจึงห้ามสตรีผ่านเข้าออกมาตั้งแต่สมัยรัชกาลที่ 4 จนถึงปัจจุบัน