มูลเหตุในการจัดตั้งวิทยาลัยการจัดการ มหาวิทยาลัยมหิดลนั้น มาจากผลการประชุมวิชาการเรื่อง "โครงการบริหารวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี" เมื่อวันที่ 27 พฤษภาคม พ.ศ. 2536 และเรื่อง "บัณฑิตศึกษาเชิงสหวิทยาการ" ซึ่งจัดขึ้นโดยบัณฑิตวิทยาลัย มหาวิทยาลัยมหิดล เมื่อวันที่ 12-13 กันยายน พ.ศ. 2536 โดยผลจากการประชุมวิชาการทำให้ได้ผลสรุปว่า สาขาการบริหารจัดการ เป็นสาขาหนึ่งที่มหาวิทยาลัยมหิดลสมควรดำเนินการจัดตั้งให้มีขึ้น เพื่อเป็นการเสริมศักยภาพวิชาที่เปิดสอนอยู่แล้ว เช่น ให้มีวิชาเลือกทางสาขาการจัดการให้กับนักศึกษาสายการแพทย์และวิทยาศาสตร์เป็นต้น และผลิตบัณฑิตสาขาวิชาการจัดการ เพื่อไปรับใช้และช่วยพัฒนาเศรษฐกิจและสังคมของประเทศในอนาคต

โครงการวิทยาลัยการจัดการประกาศจัดตั้งเมื่อวันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2539 มี ผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร. โอม หุวะนันทน์ เป็นผู้อำนวยการ และเริ่มเปิดดำเนินการสอนครั้งแรกในปี พ.ศ. 2541 ในระดับปริญญาโท หลักสูตรศิลปศาสตรมหาบัณฑิต สาขาการจัดการ (นานาชาติ) ต่อมาในปี พ.ศ. 2543 ได้รับอนุมัติจากสภามหาวิทยาลัยและทบวงมหาวิทยาลัยให้เปลี่ยนชื่อหลักสูตร และชื่อปริญญาจาก ศิลปศาสตรมหาบัณฑิต สาขาวิชาการจัดการ เป็นหลักสูตร การจัดการมหาบัณฑิต นอกจากนี้วิทยาลัยยังได้ขยายสาขาการเรียนการสอนเพิ่มขึ้น พร้อมทั้งเพิ่มหลักสูตรปริญญาโทการจัดการมหาบัณฑิต (ภาคภาษาไทย) และหลักสูตรการจัดการบัณฑิต (ปริญญาตรี) ที่มหาวิทยาลัยมหิดลวิทยาเขตกาญจนบุรีและมหาวิทยาลัยมหิดลวิทยาเขตนครสวรรค์ ในปี พ.ศ. 2552 วิทยาลัยการจัดการได้โอนหลักสูตรการจัดการบัณฑิตซึ่งประกอบด้วย 3 สาขาวิชา คือ สาขาการจัดการทั่วไป สาขาการเป็นผู้ประกอบการและสาขาระบบสารสนเทศเพื่อการจัดการ มาให้อยู่ในความดูแลรับผิดชอบของมหาวิทยาลัยมหิดล วิทยาเขตกาญจนบุรี

ศาสตราจารย์เกียรติคุณ นายแพทย์ อรรถสิทธิ์ เวชชาชีวะ อธิการบดีมหาวิทยาลัยมหิดลในขณะนั้น (พ.ศ. 2538-2542) ได้ให้แนวนโยบายเมื่อเข้ามาตรวจเยี่ยมและรับฟังบรรยายสรุปการดำเนินงานของวิทยาลัยการจัดการ มหาวิทยาลัยมหิดลว่า นอกจากวิทยาลัยการจัดการจะเป็นสถานการศึกษาที่รวบรวมองค์ความรู้ด้านการจัดการทั้งหลายที่เกิดจาการวิจัย การจัดการเรียนการสอน การให้บริการวิชาการแก่สังคม รวมทั้งแนวคิด แนวปฏิบัติด้านการจัดการ เพื่อใช้ในการผลิตบัณฑิตที่มีคุณภาพออกมาช่วยเหลือสังคมและประเทศชาติแล้ว องค์ความรู้ด้านการจัดการที่ได้เกิดขึ้นจากสถาบันการศึกษาแห่งนี้นั้น จะเป็นส่วนหนึ่งที่จะช่วยให้มหาวิทยาลัยวิทยาลัยมหิดลเป็นมหาวิทยาลัยของปวงชนอย่างแท้จริง