เริ่มต้นการทำงานที่กองทุนการเงินระหว่างประเทศ กรุงวอชิงตันดีซี รับหน้าที่ให้คำปรึกษารัฐบาลและธนาคารกลางของประเทศสมาชิก โดยเฉพาะประเทศที่ประสบปัญหาวิกฤตด้านเศรษฐกิจและวิกฤตสถาบันการเงิน ที่ครอบคลุมประเทศในเอเชียอย่าง ตะวันออกกลาง ยุโรปตะวันออก และแอฟริกา และทำงานวิจัยเกี่ยวกับบทบาทของธนาคารกลางและการดำเนินนโยบายการเงินในมิติต่าง ๆ เมื่อประเทศไทยเกิดวิกฤตทางเศรษฐกิจในปี พ.ศ. 2540 ได้ลาพักจากกองทุนการเงินระหว่างประเทศ กลับมาเป็นผู้อำนวยการร่วม สถาบันวิจัยนโยบายเศรษฐกิจ สำนักงานเศรษฐกิจการคลัง มีบทบาทหลักในการผลักดันมาตรการกระตุ้นเศรษฐกิจและมาตรการแก้ไขปัญหาระบบสถาบันการเงินสำคัญ อาทิ มาตรการเพิ่มทุนสถาบันการเงินตามโครงการ 14 สิงหาคม ปี 2541 การจัดการสถาบันการเงินที่ถูกทางการแทรกแซง การกระตุ้นเศรษฐกิจด้วยโครงการมิยะซะวะ รวมทั้งเจรจากต่อรองกับรัฐบาลประเทศต่าง ๆ และองค์กรระหว่างประเทศ เพื่อจัดทำโครงการให้ความช่วยเหลือประเทศไทยในช่วงที่มีทุนสำรองระหว่างประเทศจำกัด

ในระหว่างปี พ.ศ. 2543-2551 ร่วมงานกับธนาคารไทยพาณิชย์ จำกัด (มหาชน) ปฏิรูปองค์กรขนานใหญ่หลังจากวิกฤตเศรษฐกิจปี 2540 อย่างการบริหารสภาพคล่อง การบริหารสินทรัพย์และหนี้สิน การกำหนดนโยบายสินเชื่อ การบริหารเงินลงทุน การจัดการกลุ่มธุรกิจการเงินผ่านบริษัทลูก ๆ ของธนาคาร และยังดำรงตำแหน่งกรรมการอิสระ และกรรมการบริหารความเสี่ยง ของบริษัททุนธนชาต

ในระหว่างปี พ.ศ. 2552-2556 ร่วมงานกับตลาดหลักทรัพย์แห่งประเทศไทย ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่ตลาดหลักทรัพย์ปฏิรูปองค์กร โดยดำรงตำแหน่งเป็น รองผู้จัดการสายงานวางแผนกลยุทธ์องค์กร ได้ดทำแผนพัฒนาตลาดทุนของประเทศ พัฒนางานวิจัยด้านตลาดทุนเชิงลึก ผลักดันให้ตลาดหลักทรัพย์ไทยได้รับการยอมรับในเวทีตลาดทุนโลกหลายเวที และสร้างเครือข่ายความร่วมมือกับตลาดหลักทรัพย์ในภูมิภาคอาเซียน

ธุรกิจอื่น เป็นกรรมการและกรรมการตรวจสอบของบริษัทกรุงเทพดุสิตเวชการ จำกัด (มหาชน) กรรมการของบริษัทการบินไทย จำกัด (มหาชน) กรรมการของบริษัทเซ็นทรัลพัฒนา จำกัด (มหาชน) และกรรมการของบริษัทอักษรเอ็ดดูเคชั่น จำกัด (มหาชน)

ดร.วิรไท ได้รับแต่งตั้งเป็น ผู้ว่าการธนาคารแห่งประเทศไทย คนที่ 20 สืบต่อจากดร. ประสาร ไตรรัตน์วรกุล ในวันที่ 1 ตุลาคม 2558[14]