นายวุฒิพงศ์ ฉายแสง เคยดำรงตำแหน่งเลขานุการรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงอุตสาหกรรม ในปี พ.ศ. 2528 ต่อมาได้หันไปประกอบธุรกิจด้านอสังหาริมทรัพย์ และด้านเกษตร[2]

ในด้านการเมืองเคยลงสมัครสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดฉะเชิงเทรา ครั้งแรกเมื่อปี พ.ศ. 2539 และเป็นสมาชิกสภาร่างรัฐธรรมนูญ จังหวัดฉะเชิงเทรา พ.ศ. 2539 ต่อมาได้ลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรอีกครั้ง และได้รับการเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร ในปี พ.ศ. 2544 สังกัดพรรคไทยรักไทย

ในรัฐบาลของนายสมัคร สุนทรเวช ได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี และได้รับตำแหน่งดังกล่าวต่อเนื่องในรัฐบาลนายสมชาย วงศ์สวัสดิ์[3] อีกสมัย ซึ่งสื่อมวลได้วิพากษ์วิจารณ์ว่าเป็นการตอบแทนนายจาตุรนต์ ฉายแสง ที่คอยเป็นหัวหมู่ให้พรรคไทยรักไทยตลอดมา [4]

ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 ได้ลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดฉะเชิงเทรา สังกัดพรรคเพื่อไทย แต่แพ้ให้กับ พล.ต.ท.พิทักษ์ จารุสมบัติ จากพรรคประชาธิปัตย์[5] ต่อมาได้รับแต่งตั้งเป็นที่ปรึกษารองนายกรัฐมนตรี (นายยงยุทธ วิชัยดิษฐ)[6]