ดร.ศรีเมือง เจริญศิริ เริ่มรับราชการในสังกัดกรมไปรษณีย์โทรเลข กระทรวงคมนาคม จากนั้นจึงย้ายมาเป็นพนักงานรัฐวิสาหกิจ สังกัดการสื่อสารแห่งประเทศไทย และเป็นผู้ก่อตั้งสหภาพแรงงานการสื่อสารแห่งประเทศไทย ในปี พ.ศ. 2520 ได้รับตำแหน่งสำคัญ ๆ หลายตำแหน่ง อาทิผู้อำนวยการกองขนส่ง ผู้อำนวยการฝ่ายโทรคมนาคมภูมิภาค จนตำแหน่งสุดท้าย คือ ผู้ตรวจการใหญ่ ฝ่ายโทรคมนาคม การสื่อสารแห่งประเทศไทย

ต่อมาได้ลงสมัครและได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกวุฒิสภา จังหวัดมหาสารคาม ในปี พ.ศ. 2543 และได้รับตำแหน่งประธานคณะกรรมาธิการคมนาคม วุฒิสภา ต่อจากนั้นได้เข้าร่วมงานกับพรรคพลังประชาชน และได้รับตำแหน่งกรรมการบริหารพรรค ระหว่างวันที่ 1 กันยายน พ.ศ. 2550 - 2 ธันวาคม พ.ศ. 2551 ดร.ศรีเมือง ได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร แบบสัดส่วน ในสังกัดพรรคพลังประชาชน ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2550 และได้รับโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการ ตั้งแต่วันที่ 24 กันยายน พ.ศ. 2551[2] กระทั่งถูกตัดสิทธิ์ทางการเมืองในคดียุบพรรคพลังประชาชน เมื่อวันที่ 2 ธันวาคม พ.ศ. 2551[3] ภายหลังพ้นจากการถูกตัดสิทธิทางการเมือง ได้ลงสมัครรับเลือกตั้งเป็นสมาชิกวุฒิสภาที่จังหวัดมหาสารคาม ในการเลือกตั้งสมาชิกวุฒิสภาเป็นการทั่วไป เมื่อวันที่ 30 มีนาคม พ.ศ. 2557 และได้รับการเลือกตั้งเป็นสมาชิกวุฒิสภา ซึ่งคณะกรรมการการเลือกตั้งได้ประกาศรับรองผลในวันที่ 8 เมษายน พ.ศ. 2557

ดร.ศรีเมือง เจริญศิริ เข้าร่วมชุมนุมกับแนวร่วมประชาธิปไตยต่อต้านเผด็จการแห่งชาติที่เวทีสะพานผ่านฟ้า เมื่อวันที่ 26 มีนาคม พ.ศ. 2553 [4]

นอกจากหน้าที่การราชการแล้ว ยังเคยมีหน้าที่ทางสังคมอีกหลายหน้าที่ อาทิ ประธานชมรมสมาชิกวุฒิสภาอีสาน ประธานมูลนิธิส่งเสริมการศึกษาชาวมหาสารคาม ประธานสถาบันการพลศึกษา วิทยาเขตมหาสารคาม นายกสมาคมศิษย์เก่าโรงเรียนสารคามพิทยาคม กรรมการสภามหาวิทยาลัยราชภัฏมหาสารคาม และนายสมาคมศิษย์เก่าสถาบันเทคโนโลยีพระจอมเกล้าเจ้าคุณทหารลาดกระบัง