มหาวิทยาลัยศิลปากร ได้ริเริ่มจัดตั้งศูนย์มานุษยวิทยาสิรินธร ในปี พ.ศ. 2532 เพื่อเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เนื่องในโอกาสที่ทรงเจริญพระชนมายุ ๓ รอบ ในปี พ.ศ. 2534 จัดตั้งโดยพระราชกฤษฎีกาจัดตั้งเป็นหน่วยงานเทียบเท่าคณะภายในมหาวิทยาลัยศิลปากร ซึ่งต่อมาในปี พ.ศ. 2537 มหาวิทยาลัยศิลปากร จึงได้เสนอให้ปรับโครงสร้างศูนย์ฯ ด้วยการจัดรระบบรูปแบบที่ไม่ต้องขึ้นกับระบบราชการ ระหว่างปี พ.ศ. 2538 - พ.ศ. 2542

ปี พ.ศ. 2541 ศูนย์มานุษยวิทยาสิรินธรได้ดำเนินการกิจกรรมทางวิชาการอย่างสมบูรณ์ และสมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จพระราชดำเนินทอดพระเนตรกิจการของศูนย์ฯ ในวันที่ 9 มีนาคม พ.ศ. 2542

หลังจากสิ้นสุดระยะเวลาของการจัดรูปแบบนอกระบบราชการในปี พ.ศ. 2543 คณะรัฐมนตรีจึงมีมติให้ศูนย์ฯ เป็นองค์การมหาชน เมื่อวันที่ 15 พฤศจิกายน พ.ศ. 2543 สังกัดทบวงมหาวิทยาลัย จนกระทั่งปี พ.ศ. 2545 ได้มีการปรับปรุงกระทรวง ทบวง กรม จึงโอนมาสังกัดกระทรวงวัฒนธรรม ดังเช่นปัจจุบัน