นายสกลธี เข้ารับราชการในกรมสอบสวนคดีพิเศษ (DSI) ต่อมาได้ทำหน้าที่เลขานุการของนายจรัญ ภักดีธนากุล ปลัดกระทรวงยุติธรรม กระทั่งในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2550 นายสกลธี ได้ลาออกจากราชการเพื่อไปสมัครลงรับเลือกตั้งกับทางพรรคประชาธิปัตย์ ซึ่งจากการเป็นบุตรชายของ พล.อ.วินัย เลขาธิการ คมช. จึงทำให้ถูกมองว่าเป็นการสืบทอดอำนาจของ คมช. แต่ทั้งนายสกลธี พล.อ.วินัย และทางพรรคประชาธิปัตย์ได้ปฏิเสธเรื่องนี้อย่างสิ้นเชิง[4]

ในการเลือกตั้งในปลายปี พ.ศ. 2550 นายสกลธี ลงสมัครในกรุงเทพมหานคร เขต 4 คือ เขตจตุจักร, บางซื่อ, หลักสี่ คู่กับนายบุญยอด สุขถิ่นไทย และนายอรรถวิชช์ สุวรรณภักดี ซึ่งได้รับเลือกตั้งทั้ง 3 คน

การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรในประเทศไทย พ.ศ. 2554 นายสกลธี ได้ลงสมัครในกรุงเทพมหานคร เขต 11 คือ เขตหลักสี่ โดยมีคู่แข่งคือ นายสุรชาติ เทียนทอง บุตรชายของนายเสนาะ เทียนทอง ผลปรากฏว่า ไม่ได้รับการเลือกตั้ง

ในปี พ.ศ. 2561 ดำรงตำแหน่งรองผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร ตามคำสั่งกรุงเทพมหานครที่ 1215/2561 [5] ลงนามโดย พลตำรวจเอกอัศวิน ขวัญเมือง สืบต่อจาก พลตำรวจเอกชินทัต มีศุข ซึ่งย้ายไปดำรงตำแหน่งที่ปรึกษาผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร เมื่อวันที่ 10 เมษายน พ.ศ. 2561

ในวันเสาร์ที่ 29 กันยายน พ.ศ. 2561 เขาได้ไปร่วมงานเปิดตัว พรรคพลังประชารัฐ กระทั่งวันเสาร์ที่ 21 ธันวาคม พ.ศ. 2562 ในการประชุมใหญ่สามัญประจำปีของพรรคพลังประชารัฐ ประจำปี 2562 ที่ โรงแรมมิราเคิล แกรนด์ คอนเวนชั่น เซ็นเตอร์ นายสกลธีได้รับเลือกให้ดำรงตำแหน่งกรรมการบริหารพรรค