ถนนพระรามที่ 4 บริเวณสี่แยกสามย่านด้านทิศตะวันออกหน้าวัดหัวลำโพง จุดบรรจบของถนนพระรามที่ 4, ถนนพญาไท และถนนสี่พระยา ในพื้นที่แขวงปทุมวัน เขตปทุมวัน และแขวงสี่พระยา เขตบางรัก กรุงเทพมหานคร โดยมีพื้นที่ด้านทิศเหนืออยู่ภายในอาณาบริเวณของจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

สถานีสามย่านเป็นสถานีเดียวในระบบรถไฟฟ้ามหานครที่ไม่สามารถใช้กฎหมายเวนคืนมาเวนคืนที่ดินเพื่อนำมาก่อสร้างโครงการได้ เนื่องจากจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัยถือเป็นหน่วยงานของรัฐบาล การรถไฟฟ้าขนส่งมวลชนแห่งประเทศไทยจึงได้ทำสัญญาเช่าที่ดินในระยะเวลา 30 ปี กับสำนักบริหารทรัพย์สินแห่งจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัยแทน รวมถึงมีข้อตกลงพิเศษร่วมกันว่าหากจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัยมีการพัฒนาโครงการโดยรอบ ทางมหาวิทยาลัยสามารถขอเชื่อมต่อโครงการเข้ากับตัวสถานีได้โดยไม่ต้องเสียค่าเชื่อมต่อสถานี และค่าตอบแทน จึงทำให้อาคารจามจุรีสแควร์ และโครงการสามย่านมิตรทาวน์สามารถเชื่อมต่อกับสถานีได้โดยตรง