หลังจากที่ประเทศไทยเปลี่ยนแปลงการปกครองในปี พ.ศ. 2475 ได้มีการจัดการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรเป็นครั้งแรกเมื่อวันที่ 15 พฤศจิกายน พ.ศ. 2476 การเลือกตั้งครั้งนี้เป็น "การเลือกตั้งทางอ้อมครั้งแรกและครั้งเดียวของไทย" โดยขณะนั้นมุกดาหารยังเป็นเพียงอำเภอหนึ่งของจังหวัดนครพนม

ปี พ.ศ. 2525 มุกดาหารยกฐานะขึ้นเป็นจังหวัด และได้มีการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรของจังหวัดเป็นครั้งแรก (ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2526) โดยมีสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรชุดแรก คือ นายเฉลิมยศ แสนวิเศษ และ นายปอ ปริปุญโญ

• นักการเมืองที่ได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรมากครั้งที่สุด คือ 4 สมัย ได้แก่ นายเฉลิมยศ แสนวิเศษ และนายระวี กิ่งคำวงศ์
• สมาชิกสภาผู้แทนราษฎรสตรีคนแรกของจังหวัดมุกดาหาร คือ นางทองสุข ปริปุญโญ (จากการเลือกตั้ง พ.ศ. 2529)
• ตระกูลการเมืองที่ได้รับเลือกตั้งมากที่สุด คือ
  • ปริปุญโญ (2 คน) ได้แก่ นายปอ ปริปุญโญ และนางทองสุข ปริปุญโญ