(จากซ้าย) จอมพล ป. พิบูลสงคราม, จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์, พลตำรวจเอก เผ่า ศรียานนท์, จอมพลอากาศ ฟื้น รณนภากาศ ฤทธาคนี

ในรัฐบาลจอมพล ป. พิบูลสงคราม พลเอกสฤษดิ์ ธนะรัชต์ได้ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหม[34]

ในวันที่ 10 สิงหาคม พ.ศ. 2500 ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหม อันเป็นรัฐบาลชุดสุดท้ายของจอมพล ป. พิบูลสงคราม แต่หลังจากนั้น 10 วันก็ลาออก สาเหตุเกี่ยวข้องกับการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร เมื่อวันที่ 26 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2500[35] ซึ่งมีการกล่าวขานว่าเป็นการเลือกตั้งสกปรก ซึ่งผลคือ พรรคเสรีมนังคศิลา ของจอมพล ป. พิบูลสงคราม ได้รับเสียงข้างมาก และได้ตั้งรัฐบาล ท่ามกลางความวุ่นวายอย่างหนักจากการเดินประท้วงของประชาชนจำนวนมาก ที่เรียกร้องให้จอมพล ป. พิบูลสงครามและพลตำรวจเอก เผ่า ศรียานนท์ อธิบดีกรมตำรวจ ลาออกจากตำแหน่ง เมื่อสถานการณ์ลุกลาม จอมพล ป. พิบูลสงคราม ได้แต่งตั้งให้จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ เป็นผู้บัญชาการ 3 เหล่าทัพ เพื่อคอยควบคุมสถานการณ์ แต่จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์สั่งไม่ให้ทหารทำอันตรายประชาชนที่เดินขบวนชุมนุมประท้วง และเป็นผู้นำประชาชนเข้าพบจอมพล ป. ที่ทำเนียบ ทำให้กลายเป็นขวัญใจของประชาชนทันที จนได้รับฉายาในตอนนั้นว่า "วีรบุรุษมัฆวานฯ"[36][ต้องการแหล่งอ้างอิงดีกว่านี้] จากเหตุการณ์ดังกล่าว และเห็นว่ารัฐบาลจอมพล ป. พิบูลสงครามขาดความชอบธรรมในการปกครองบ้านเมืองแล้ว จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์จึงประกาศลาออกจากตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหม[37][38] คงเหลือแต่ตำแหน่งผู้บัญชาการทหารบกเพียงอย่างเดียว

รูปปั้นนูนต่ำชีวประวัติของจอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ ณ อนุสาวรีย์จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ ที่จังหวัดขอนแก่น แสดงภาพเหตุการณ์รัฐประหารในปี พ.ศ. 2500

วันที่ 13 กันยายน พ.ศ. 2500 จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ และคณะทหารยื่นคำขาดต่อจอมพล ป. พิบูลสงครามให้รัฐบาลลาออก แต่ได้รับคำตอบจากจอมพล ป. พิบูลสงครามว่า ยินดีจะให้รัฐมนตรีลาออก แต่ตนจะขอเป็นผู้จัดตั้งรัฐบาลเอง[37] ยิ่งสร้างความไม่พอใจแก่ประชาชน ซึ่งจอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ได้พูดผ่านวิทยุยานเกราะถึงผู้ชุมนุมในเหตุการณ์นี้ โดยมีประโยค "พบกันใหม่เมื่อชาติต้องการ"[17] วันที่ 15 กันยายน พ.ศ. 2500 ประชาชนพากันลุกฮือเดินขบวนบุกเข้าทำเนียบรัฐบาล เมื่อไม่พบจอมพล ป. พิบูลสงคราม จึงพากันไปบ้านจอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ ในขณะที่รัฐบาลจอมพล ป. พิบูลสงคราม ก็กำลังเตรียมจับกุมจอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ ในข้อหากบฏ แต่ไม่ทัน ในคืนวันที่ 16 กันยายน พ.ศ. 2500 จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ นำกำลังรัฐประหารรัฐบาลจอมพล ป. พิบูลสงคราม ในคืนนั้นเอง จอมพล ป. พิบูลสงคราม และพลตำรวจเอกเผ่า ศรียานนท์ได้ลี้ภัยไปต่างประเทศ

หลังยึดอำนาจรัฐบาลจอมพล ป. พิบูลสงครามแล้ว จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์เห็นว่า ไม่เหมาะสมที่ตนเองจะขึ้นครองอำนาจ ประกอบกับมีปัญหาสุขภาพ จึงตั้งพจน์ สารสิน ขึ้นมาเป็นนายกรัฐมนตรี หลังจากรัฐบาลพจน์ สารสินจัดการเลือกตั้งเป็นที่เรียบร้อย พลโท ถนอม กิตติขจร ก็รับตำแหน่งนายกรัฐมนตรี เมื่อวันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2501 แต่กาลต่อมา ได้เกิดความวุ่นวายจากความขัดแย้งระหว่างสมาชิกพรรคที่เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรกับรัฐมนตรีขึ้นในรัฐบาลพลโทถนอม กิตติขจร และพลโทถนอม กิตติขจรก็ไม่สามารถควบคุมสถานการณ์ จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์จึงเดินทางกลับจากต่างประเทศแล้วร่วมมือกับพลโทถนอม กิตติขจร นายกรัฐมนตรี ยึดอำนาจรัฐบาลตนเอง โดยในวันที่ 6 พฤศจิกายน พ.ศ. 2501 จอมพลสฤษดิ์ อาศัยอำนาจหัวหน้าคณะปฏิวัติสั่งประหารชีวิตประชาชน 6 ราย จอมพลสฤษดิ์ ยังอาศัยอำนาจตามมาตรา 17 ประหารชีวิตประชาชนอีก 5 ราย

ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี

พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช เสด็จพระราชดำเนินเป็นการส่วนพระองค์ไปทรงเยี่ยมจอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ใน พ.ศ. 2506

จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ เข้าดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีเมื่อวันที่ 9 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2502 หลังรัฐประหารรัฐบาลจอมพลถนอม กิตติขจร

ระหว่างดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ประกาศยกเลิกสถาบันทางการเมืองต่าง ๆ เช่น พรรคการเมือง โดยกล่าวว่า "ข้าพเจ้าขอรับผิดชอบแต่เพียงผู้เดียว" นโยบาย ได้แก่ การออกกฎหมายเลิกการเสพและจำหน่ายฝิ่น กฎหมายปราบปรามพวกนักเลง อันธพาล กฎหมายปรามการค้าประเวณี ตลอดจนการวางแผนพัฒนาเศรษฐกิจ มีการทำแผนพัฒนาเศรษฐกิจของประเทศฉบับที่ 1 (พ.ศ. 2504–2509) มีการสร้างสาธารณูปโภคสำคัญ เช่น ไฟฟ้า, ประปา, ถนน ให้กระจายไปทั่วทั้งในเมืองและชนบท ซึ่งเรียกว่า "น้ำไหล ไฟสว่าง ทางสะดวก"

จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ มีฉายาว่า "จอมพลผ้าขาวม้าแดง"[39] คือ ใช้มาตรการเบ็ดเสร็จเพื่อให้เกิดความสงบเรียบร้อยของประเทศ เช่น ประหารชีวิตเจ้าของบ้านทันทีหลังบ้านใดเกิดเพลิงไหม้ เพราะถือว่าเป็นการก่อความไม่สงบ การใช้ "รัฐธรรมนูญมาตรา 17" การปราบปรามการกระทำอันเป็นคอมมิวนิสต์ เป็นต้น ทั้งเป็นผู้รื้อฟื้นพิธีกรรมต่าง ๆ ที่เกี่ยวข้องกับพระมหากษัตริย์ เช่น จัดงานเฉลิมฉลองวันพระราชสมภพ, การสวนสนามของทหารรักษาพระองค์, การประดับไฟบนถนนราชดำเนินในวันเฉลิมพระชนมพรรษา เป็นต้น[40]

ในสมัยจอมพลสฤษดิ์ ได้ประกาศนโยบายส่งเสริมการท่องเที่ยว จอมพลจอมพลสฤษดิ์ได้มีความเห็นในการพัฒนาประเทศไทยให้มีภาพลักษณ์ในการท่องเที่ยวเหมือนบราซิลและอาร์เจนตินา โดยมีแผนการพัฒนาเมืองพัทยาให้เป็นเมืองพักผ่อนตากอากาศเหมือนบัวโนสไอเรส[ต้องการอ้างอิง] และพัฒนากรุงเทพมหานครให้เหมือนรีโอเดจาเนโร[ต้องการอ้างอิง] ในระหว่างนั้นสหรัฐอเมริกาเข้ามาสร้างฐานทัพในไทย ทำให้ทั้งสองเมืองดังกล่าวกลายเป็นแหล่งพักผ่อนของทหารอเมริกัน และเป็นสถานที่ท่องเที่ยวสำคัญแห่งหนึ่งของประเทศไทย

นอกจากนี้แล้ว ระหว่างดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี ประเทศไทยได้เกิดมีกรณีพิพาทกับประเทศกัมพูชา เพื่อนบ้าน ในกรณีปราสาทเขาพระวิหาร ซึ่งก่อนหน้านั้นมีการเรี่ยไรเงินบริจาคจากประชาชนชาวไทยคนละ 1 บาท เพื่อเป็นค่าใช้จ่ายในการดำเนินคดีในศาลโลก[41] หลังจากมีคำพิพากษา จอมพลสฤษดิ์ออกแถลงการณ์แก่ประชาชนชาวไทยด้วยตนเองผ่านทางวิทยุกระจายเสียงแห่งประเทศไทย[42][ต้องการแหล่งอ้างอิงดีกว่านี้]

จอมพล สฤษดิ์ ธนะรัชต์ ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีจนถึงแก่อสัญกรรมเมื่อวันที่ 8 ธันวาคม พ.ศ. 2506 ที่ โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า ด้วยโรคไตพิการเรื้อรัง และอีกหลายโรค สิริอายุ 55 ปี เป็นนายกรัฐมนตรีไทยคนเดียวที่ถึงแก่อสัญกรรมในตำแหน่ง[43] ซึ่งหลังการเสียชีวิตสถานีวิทยุกระจายเสียงแห่งประเทศไทยได้เปิดเพลง "พญาโศก" เป็นการไว้อาลัย[39][ต้องการอ้างอิงเต็ม] และมีการประกาศไว้ทุกข์ 21 วัน มีพิธีพระราชทานเพลิงศพที่วัดเทพศิรินทราวาสราชวรวิหารในวันที่ 17 มีนาคม พ.ศ. 2507 หลังมีพิธีศพ 100 วัน[44]