สะพานพระราม 6 เป็นสะพานรถไฟข้ามแม่น้ำเจ้าพระยาสะพานแรกของประเทศไทย ลงนามในสัญญาก่อสร้าง เมื่อ เมษายน พ.ศ. 2465 เริ่มการก่อสร้างเมื่อ เดือนธันวาคม พ.ศ. 2465 วางหีบพระฤกษ์เมื่อวันที่ 6 เมษายน พ.ศ. 2466 โดย กรมพระกำแพงเพ็ชรอัครโยธิน ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว เพื่อเชื่อมทางรถไฟฝั่งตะวันออกและฝั่งตะวันตกของแม่น้ำเจ้าพระยาให้ติดต่อกัน โดยให้บริษัท เล เอตาบริดจ์มองต์ ไตเต ประเทศฝรั่งเศสเป็นผู้รับเหมา เนื่องจากชนะการประมูลโดยอาศัยค่าเงินฟรังก์ฝรั่งเศสที่อ่อนตัว (1 บาทแลกได้ 5 ฟรังก์) เมื่อเปรียบเทียบกับเงินปอนด์อังกฤษที่ผูกติดกับทองคำ (1 ปอนด์แลกได้ 11 บาท) ในเวลานั้นเงินบาทสยามผูกติดกับเงินปอนด์อังกฤษด้วย โดยค่าก่อสร้างเท่ากับ 2,714,113.30 บาท

สะพานสร้างเสร็จในเดือน ธันวาคม พ.ศ. 2469 ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว และได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานนามว่าสะพานพระราม 6 ซึ่งหมายถึงพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวรัชกาลที่ 6 และโปรดเกล้าฯ ประกอบพิธีเปิดสะพานให้ขบวนรถไฟเดินผ่านข้ามเป็นปฐมฤกษ์ในวันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2469 (นับอย่างปัจจุบันต้องปี พ.ศ. 2470 แล้ว) ซึ่งเป็นวันคล้ายวันพระราชสมภพในพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว โดยใช้รถจักรไอน้ำ " บอลด์วิน " ล้อแบบแปซิฟิก หมายเลข 226 ทำขบวนเสด็จ

ในระหว่างสงครามโลกครั้งที่ 2 สะพานได้ถูกกองทัพสหรัฐและอังกฤษทิ้งระเบิดอย่างหนัก ในที่สุดช่วงกลางสะพานขาดเมื่อ 7 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2488 และได้ซ่อมแซมใหม่โดยบริษัทดอร์แมนลอง (ผู้รับเหมาจากประเทศอังกฤษที่เคยประมูลการก่อสร้างสะพานพระราม 6 แต่แพ้การประมูลเพราะค่าเงินปอนด์แข็งเกินไป) และบริษัทคริสเตียนนี แอนด์ นีลเส็น (ไทย) จำกัด (ผู้รับเหมาเดนมาร์กที่ภายหลังได้เป็นผู้รับเหมาไทยเต็มตัวเมื่อปี พ.ศ. 2535 เพราะย้ายฐานมาเมืองไทย มีสำนักงานทรัพย์สินส่วนพระมหากษัตริย์เป็นผู้ถือหุ้นสำคัญ) ในระหว่าง พ.ศ. 2493 - 2496 พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดชเสด็จพระราชดำเนินทรงเปิดสะพานพระราม 6 หลังจากซ่อมแซมแล้ว เมื่อวันที่ 12 ธันวาคม พ.ศ. 2496 โดยใช้รถจักรดีเซลไฟฟ้า " ซูลเซอร์ " หมายเลข 562 ทำขบวนเสด็จ