สันติ กีระนันทน์ เคยทำงานเป็นอาจารย์ประจำคณะพาณิชยศาสตร์และการบัญชี จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย มีตำแหน่งทางวิชาการเป็นผู้ช่วยศาสตราจารย์ ในสาขาวิชาบริหารธุรกิจ เคยดำรงตำแหน่งคณบดีคณะบริหารธุรกิจ มหาวิทยาลัยรังสิต[2] ตามคำชักชวนของ ดร.อาทิตย์ อุไรรัตน์ เคยทำงานในตลาดหลักทรัพย์แห่งประเทศไทย ตำแหน่งรองผู้จัดการ โดยรับผิดชอบสายงานการตลาดผู้ลงทุน และการตลาดผู้ระดมทุน เป็นผู้ริเริ่มการจัดทำ Live platform เพื่อสนับสนุนให้เกิดการสนับสนุน startup โดยใช้กลไกตลาดทุน นอกจากนั้น เขายังเคยดำรงตำแหน่งกรรมการผู้จัดการ บริษัท ทริส คอร์ปอเรชั่น จำกัด ซึ่งเป็นบริษัทที่ปรึกษาผู้ประเมินผลงานของหน่วยงานราชการและรัฐวิสาหกิจ และบริษัท ทริสเรทติ้ง จำกัด ซึ่งเป็นสถาบันจัดอันดับเครดิตสัญชาติไทย เพียงบริษัทเดียวในประเทศไทย โดยทำงานอยู่ใน 2 บริษัทดังกล่าวเป็นเวลา 5 ปี ก่อนจะกลับมาทำงานที่ตลาดหลักทรัพย์แห่งประเทศไทย

หลังจากออกจากตลาดหลักทรัพย์แห่งประเทศไทย ก็ได้ดำรงตำแหน่ง กรรมการผู้ช่วยรัฐมนตรี ประจำกระทรวงอุตสาหกรรม เป็นผู้สร้าง InnoSpace เพื่อสนับสนุนให้เกิด startup ในประเทศไทย โดยได้รับความร่วมมือในการก่อตั้งจาก CyberPort, Hong Kong.

เขาเข้ามาทำงานร่วมกับพรรคพลังประชารัฐโดยการชักชวนของ สมคิด จาตุศรีพิทักษ์ เป็นหนึ่งในผู้ที่ขับเคลื่อนเบื้องหลังการทำนโยบายพรรคชุด "ประชารัฐ" ร่วมกับ นฤมล ภิญโญสินวัฒน์ และ วิเชียร ชวลิต[1]

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2562 ผศ.ดร.สันติ ได้สมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรแบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคพลังประชารัฐ ในลำดับที่ 6 และได้รับเลือกตั้งเป็น ส.ส.สมัยแรก โดยสันติ เป็นสมาชิกในกลุ่ม 4 กุมารในพรรคพลังประชารัฐ[4] ต่อมาเขาได้ลาออกจากการเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร พร้อมกับ สุพล ฟองงาม เพื่อไปร่วมงานกับ พรรคสร้างอนาคตไทย ของสมคิด จาตุศรีพิทักษ์ และได้รับหน้าที่เป็นรองหัวหน้าพรรคสร้างอนาคตไทย[5]