ตั้งแต่การวิวัฒนาการของสิ่งมีชีวิตจากท้องทะเลสู่พืชบก มีการผลิตสารจำพวกต้านอนุมูลอิสระจำพวกแรกอาทิ กรดแอสคอร์บิก (วิตามินซี) โพลีฟีนอล ฟลาโวนอยด์ และโทโคฟีรอล ภายหลังพืชได้มีวิวัฒนาการเป็นพืชชั้นสูง ในช่วง 50 - 200 ล้านปีก่อนโดยเฉพาะช่วงยุคจูแรสซิก การผลิตเม็ดสีอันเป็นสารต้านอนุมูลอิสระเกิดขึ้นมากในช่วงปลายยุคจูแรสซิก โดยเป็นสารเคมีฤทธิต่อต้านจำพวกรีแอ็กทีฟออกซิเจนอันเป็นผลเนื่องมาจากการสังเคราะห์ด้วยแสง[5][6] คำว่าสารต้านอนุมูลอิสระ (antioxidant) เดิมใช้เพื่ออ้างถึงสารเคมีที่ป้องกันการใช้ออกซิเจนในปฏิกิริยา ในช่วงปลายคริสต์ศตวรรษที่ 19 และในช่วงต้นของคริสต์ศตวรรษที่ 20 มีการศึกษาเพิ่มเติมอย่างกว้างขวางในประเด็นการใช้สารต้านอนุมูลอิสระในกระบวนการสำคัญของอุตสาหกรรม อาทิ การป้องกันการสึกกร่อนของโลหะ กระบวนการวัลคาไนเซชันของยาง และกระบวนการเกิดสารประกอบพอลิเมอร์ของเชื้อเพลงในสิ่งเปรอะเปื้อนของเครื่องยนต์สันดาปภายใน[7]

การวิจัยในระยะแรกของบทบาทสารต้านอนุมูลอิสระในทางชีววิทยามุ่งประเด็นเกี่ยวกับการป้องกันการเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันของไขมันไม่อิ่มตัวซึ่งเป็นสาเหตุของการเกิดกลิ่นเหม็นหืน[8] ฤทธิ์สารต้านอนุมูลอิสระสามารถวัดอย่างง่ายโดยนำไขมันใส่ในภาชนะปิดที่มีออกซิเจนและวัดปริมาณออกซิเจนที่ถูกใช้ไปในปฏิกิริยา อย่างไรก็ดีวิธีการดังกล่าวก็ทำให้สามารถระบุได้ว่า วิตามินเอ, ซี และอี ว่าเป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่มีความเกี่ยวข้องเชื่อมโยงนำไปสู่การตระหนักถึงความสำคัญของสารต้านอนุมูลอิสระในสิ่งมีชีวิต[9][10]

ความเป็นไปได้ของกลไกการเกิดปฏิกิริยาของสารต้านอนุมูลอิสระค้นพบครั้งแรกเมื่อได้รับการยอมรับว่าสารที่มีฤทธิ์ป้องกันการเกิดออกซิเดชันมีโอกาสที่จะเป็นหนึ่งที่เป็นตัวออกซิไดซ์อย่างง่ายได้[11] การวิจัยว่าวิตามินอีสามารถป้องกันการเกิดกระบวนการเพอรอกซิเดชันของไขมันนำไปสู่การพิสูจน์เอกลักษณ์ของสารต้านอนุมูลอิสระเป็นสารที่ป้องกันโดยลดการเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชัน อาทิการกำจัดรีแอกทีฟออกซิเจนก่อนที่จะสามารถทำลายเซลล์ได้[12]