ในปี พ.ศ. 2528 กระทรวงวิทยาศาสตร์ เทคโนโลยีและการพลังงาน (ชื่อในขณะนั้น) ได้จัดตั้ง “เงินทุนหมุนเวียนเพื่อการวิจัยและพัฒนาเทคโนโลยี” ตามกฎหมายว่าด้วยเงินคงคลังในกระทรวงวิทยาศาสตร์ฯ และดำเนินงานอยู่ภายใต้สำนักงานปลัดกระทรวงวิทยาศาสตร์ฯ โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อเป็นทุนในการส่งเสริมและสนับสนุนหน่วยงาน ของรัฐ รัฐวิสาหกิจและเอกชน ในการทำวิจัยและพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีในภาคอุตสาหกรรม โดย“เงินทุนหมุนเวียนเพื่อการวิจัยและพัฒนาเทคโนโลยี”ได้รับงบประมาณจากกระทรวงการคลังตั้งแต่ปี 2528-2538 รวมทั้งสิ้นเป็นเงิน 355 ล้านบาท

และในปี พ.ศ. 2543 ได้มีมติคณะรัฐมนตรีจัดตั้ง "กองทุนพัฒนานวัตกรรม" ในกรอบวงเงินงบประมาณ 1,420 ล้านบาท เพื่อสนับสนุนโครงการต่างๆที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนานวัตกรรมทั้งของภาครัฐและเอกชน โดยได้เริ่มดำเนินงานตั้งแต่วันที่ 1 ตุลาคม 2544

ตามเจตนารมณ์เดิมในการเสนอขอจัดตั้งสำนักงานนวัตกรรมแห่งชาตินั้น ต้องการที่จะยุบรวมกองทุนภายใต้กระทรวงวิทยาศาสตร์ฯ ที่มีพันธกิจสอดคล้องกันเข้าด้วยกันคือ “เงินทุนหมุนเวียนเพื่อการวิจัยและพัฒนาเทคโนโลยี” และ “กองทุนพัฒนานวัตกรรม” แต่เนื่องจากกองทุนพัฒนานวัตกรรมจัดตั้งขึ้นตามมติคณะรัฐมนตรี ขณะที่เงินทุนหมุนเวียนเพื่อการวิจัยและพัฒนาเทคโนโลยีจัดตั้งขึ้นโดยกฎหมาย ว่าด้วยเงินคงคลัง การรวมกองทุนทั้งสองเข้าด้วยกันในขณะนี้ จึงไม่สามารถกระทำได้เนื่องจากข้อจำกัดด้านกฎหมาย

ดังนั้น กระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี จึงได้มีคำสั่งที่ 84/2546 ลงวันที่ 1 ตุลาคม 2546 จัดตั้ง “สำนักงานนวัตกรรมแห่งชาติ (สนช.)” ขึ้น โดยให้อยู่ภายใต้การกำกับดูและของคณะกรรมการนวัตกรรมแห่งชาติ ตามคำสั่งที่ 91/2546 ลงวันที่ 16 ตุลาคม 2546 หลังจากนั้นคณะรัฐมนตรีได้มีมติเมื่อวันที่ 26 สิงหาคม 2546 อนุมัติการจัดตั้ง “สำนักงานนวัตกรรมแห่งชาติ (สนช.)” ให้เป็นหน่วยงานในกำกับของกระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี มีระบบบริหารงานที่เป็นอิสระจากระบบราชการ โดยให้โอนเงินในส่วนของกองทุนพัฒนานวัตกรรมมาเป็นทุนประเดิมของสำนักงานฯ และในขณะเดียวกันให้บริหาร“เงินทุนหมุนเวียนเพื่อการวิจัยและพัฒนาเทคโนโลยี” ตามระเบียบกระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีว่าด้วยเงินทุนหมุนเวียนเพื่อการวิจัยและพัฒนาเทคโนโลยี พ.ศ. 2546

ต่อมาในปี พ.ศ. 2552 ได้รับจัดตั้งเป็นองค์การมหาชน มีชื่อว่า สำนักงานนวัตกรรมแห่งชาติ (องค์การมหาชน)[2]