สำนักเลขาธิการนายกรัฐมนตรี ก่อตั้งขึ้นภายหลังการเปลี่ยนแปลงการปกครอง พ.ศ. 2475 เพื่อทำหน้าที่เลขานุการของนายกรัฐมนตรี ต่อมาได้เพิ่มบทบาทมากขึ้นและเปลี่ยนชื่อเป็น สำนักเลขาธิการนายกรัฐมนตรี กระทั่งปี พ.ศ. 2502 ได้มีการแยกหน่วยงานที่ทำหน้าที่เลขานุการนายกรัฐมนตรีออกเป็น 2 หน่วยงาน คือ สำนักทำเนียบนายกรัฐมนตรี และสำนักบริหารของนายกรัฐมนตรี แต่ในปี พ.ศ. 2508 จึงได้ยุบรวมสำนักบริหารของนายกรัฐมนตรี เข้ารวมกับสำนักทำเนียบนายกรัฐมนตรี และได้เปลี่ยนชื่อเป็น สำนักเลขาธิการนายกรัฐมนตรี ในปี พ.ศ. 2517 จนถึงปัจจุบัน