สุธี สิงห์เสน่ห์ เคยรับราชการในตำแหน่งอธิบดีกรมตรวจบัญชีสหกรณ์ กระทรวงเกษตรและสหกรณ์ ในระหว่างปี พ.ศ. 2509 - 2519 และหัวหน้าคณะปฏิรูปการปกครองแผ่นดิน มีคำสั่งแต่งตั้งเป็นผู้อำนวยการสำนักงบประมาณ ในระหว่างปี พ.ศ. 2519[2] - 2526

ต่อมาได้รับแต่งตั้งเป็นที่ปรึกษานายกรัฐมนตรี เป็นสมาชิกสภานิติบัญญัติแห่งชาติ และเป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงการคลัง ในรัฐบาลพลเอกเกรียงศักดิ์ ชมะนันทน์ เมื่อปี พ.ศ. 2522[3] และในรัฐบาลพลเอกเปรม ติณสูลานนท์ ในปี พ.ศ. 2525 แทนนายไพจิตร เอื้อทวีกุล (ครม.42)[4] และได้รับแต่งตั้งอีกในคณะรัฐมนตรีคณะที่ 43[5] กระทั่งในปี พ.ศ. 2529 ได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการคลัง ในรัฐบาลพลเอกเปรม ติณสูลานนท์

สุธี สิงห์เสน่ห์ ได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการคลังอีกครั้ง ในรัฐบาลนายอานันท์ ปันยารชุน[6] ในปี พ.ศ. 2534 และอีกสมัยในรัฐบาลพลเอกสุจินดา คราประยูร[7] จนถึงช่วงเหตุการณ์พฤษภาทมิฬ

หลังจากนั้นได้รับแต่งตั้งเป็นสมาชิกวุฒิสภา และคณะกรรมการกำกับหลักทรัพย์และตลาดหลักทรัพย์