สโมสรฟุตบอลจังหวัดสมุทรสงครามเริ่มก่อตั้งและลงแข่งขันฟุตบอลอย่างเป็นทางการครั้งแรกในรายการโปรวินเชี่ยลลีก 2 ในปี 2548 โดยในฤดูกาลถัดมาปี 2549 สโมสรสามารถคว้าตำแหน่งรองแชมป์ฟุตบอลโปรลีก ดิวิชั่น 2 ได้สำเร็จ และย้ายมาเล่นลีก ดิวิชั่น 1

ในฤดูกาล 2550 สโมสรสมุทรสงครามได้รับคาดหมายว่าจะเป็นทีมแรกที่จะตกลงไปสู่ระดับล่าง แต่แล้วทีมก็สร้างปาฏิหาริย์ จบฤดูกาลด้วยอันดับที่ 2 ของสาย บี ในศึกดิวิชั่น 1 และได้อันดับที่4 ในรอบสุดท้าย ทำให้ได้สิทธิเลื่อนชั้นไปเล่นใน ไทยแลนด์พรีเมียร์ลีก ซึ่งเป็นลีกสูงสุดของประเทศได้ในปี 2551

ฤดูกาล 2551 สโมสรได้เล่นในลีกสูงสุดเป็นฤดูกาลแรก และถูกคาดหมายว่าจะเป็นทีมแรกที่ตกชั้นลงไป เนื่องจากทุนในการทำทีมที่น้อยและนักเตะที่ถือว่าเป็นนักเตะเกรดสอง ขณะเดียวกันสโมสรได้เปลี่ยนโลโก้ของทีมจากปลาทูเป็นกลอง จึงทำให้แฟนบอลบางส่วนไม่พอใจและเรียกร้องให้กลับไปใช้โลโก้แบบเดิม เมื่อจบฤดูกาลทีมสมุทรสงครามสามารถคว้าอันดับที่ 7 มาได้จาก 16 ทีม และได้อันดับที่ 2 ของทีมที่มีพัฒนาการยอดเยี่ยมในทุกด้านรองจากชลบุรี โดยผู้ทำประตูสูงสุดของทีมคือ ทรงวุฒิ บัวเพ็ชร ที่ยิงใน ไทยแลนด์พรีเมียร์ลีก ไป 7 ประตู

ฤดูกาล 2552 สโมสรแก้ไขปัญหาเรื่องโลโก้สโมสรโดยใส่ทั้งปลาทูและกลองลงไปในโลโก้ใหม่ของทีมและจดทะเบียนเป็นนิติบุคคลตามข้อกำหนดของ เอเอฟซี

ฤดูกาล 2556 เป็นปีที่ไม่พร้อมสำหรับสมุทรสงคราม เอฟซี ในช่วงก่อนเปิดฤดูกาลทางฝ่ายบริหารตัดสินใจไม่ส่งทีมเข้าแข่งขัน [1] แต่จากการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง ฝ่ายบริหารทีมชุดใหม่ได้ตัดสินใจส่งรายชื่อเข้าแข่งขันอีกครั้งในช่วงก่อนเปิดฤดูกาลเล็กน้อยทำให้มีเวลาเตรียมทีมน้อยกว่าทุกปี [2] ด้วยความไม่พร้อมในหลายด้านทำให้ผลงานที่ออกมาอยู่ในโซนท้ายตาราง แต่สุดท้ายก็สามารถประคองตัวไม่ตกชั้น (ได้อันดับ 16)

ฤดูกาล 2557 ได้มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างบริหารสโมสรอีกครั้ง ชัยยะ บุญเจริญ ประธานบริษัท แม่กลอง สมุทรสงคราม จำกัด นั่งควบตำแหน่งประธานสโมสร อินทรโชติ บุญเจริญ เป็นผู้จัดการทีม โดยมี สมชาย ชวยบุญชุม เป็นหัวหน้าผู้ฝึกสอนเช่นเดิม ทั้งนี้ได้มีการเปลี่ยนแปลงชื่อเรียกในการแข่งขันเป็น จีเอสอี สมุทรสงคราม เอฟซี

หลังจากการแข่งขัน โตโยต้า ไทยพรีเมียร์ลีก 2557 ผ่านไปได้ 6 นัด ผลงานของทีม จีเอสอี สมุทรสงคราม เอฟซี ทำได้เพียง เสมอ 1 นัด และ แพ้ 5 นัด ทำให้หัวหน้าผู้ฝึกสอน สมชาย ชวยบุญชุม ประกาศลาออกจากตำแหน่ง หลังเกมการแข่งขันกับ สุพรรณบุรี เอฟซี [3] และหลังจากนั้นไม่นาน จีเอสอี สมุทรสงคราม เอฟซี ได้แต่ตั้ง ไพบูลย์ เลิศวิมลรัตน์ เข้ามาเป็นหัวหน้าผู้ฝึกสอนคนใหม่ [4] แม้ว่าจะมีการเปลี่ยนแปลงหัวหน้าผู้ฝึกสอน จีเอสอี สมุทรสงคราม เอฟซี ก็ยังไม่สามารถพลิกฟื้นสถานการณ์ได้ โดย 5 เกมการแข่งขัน ภายใต้การคุมทีมของ ไพบูลย์ เลิศวิมลรัตน์ ทำได้เพียง ชนะ 1 นัด และ แพ้ 4 นัด ทำให้ผู้จัดการทีม อินทรโชติ บุญเจริญ ประกาศลาออกจากตำแหน่ง โดยขยับให้ สมชาย ตันประเสริฐ เข้ามารับตำแหน่งผู้จัดการทีม [5] แต่ท้ายที่สุดสโมสรก็ต้องตกชั้นลงไปในดิวิชั่น 1 เมื่อจบการฤดูกาลที่อันดับ 20 ซึ่งเป็นอันดับสุดท้าย

หลังจากตกชั้นไปเล่นในดิวิชั่น 1 สโมสรได้เปลี่ยนผู้สนับสนุนเป็น มหาวิทยาลัยกรุงเทพธนบุรี และได้เปลี่ยนชื่อเป็น สโมสรฟุตบอลสมุทรสงคราม-มหาวิทยาลัยกรุงเทพธนบุรี เอฟซี หรือ สมุทรสงคราม บีทียู เอฟซี และใช้สนามของทางมหาวิทยาลัยกรุงเทพธนบุรีเป็นสนามเหย้าชั่วคราว ก่อนที่สนามจริง คือ สนามกีฬากลางจังหวัดสมุทรสงคราม จะปรับปรุงเสร็จ[6] [7]