หม่อมราชวงศ์เกษมสโมสร เริ่มรับราชการกระทรวงการต่างประเทศ จนกระทั่งได้ดำรงตำแหน่งเอกอัครราชทูตไทยประจำจาการ์ตา ประเทศอินโดนีเซีย และได้ดำรงตำแหน่งเอกอัครราชทูตไทยประจำกรุงปักกิ่งคนแรก หลังจากการสถาปนาความสัมพันธ์ทางการทูตในรัฐบาลหม่อมราชวงศ์คึกฤทธิ์ ปราโมช เมื่อ พ.ศ. 2516-2523 [3]

จากนั้นหม่อมราชวงศ์เกษมสโมสร ย้ายไปดำรงตำแหน่งเอกอัครราชทูตไทยประจำกรุงวอชิงตัน ระหว่าง พ.ศ. 2525-2529 [4] และดำรงตำแหน่งปลัดกระทรวงการต่างประเทศ ระหว่าง พ.ศ. 2523-2525, 2529-2533 จนเกษียณอายุราชการ

หม่อมราชวงศ์เกษมสโมสร ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรี เมื่อ พ.ศ. 2532 และ พ.ศ. 2534[5] รองนายกรัฐมนตรี 2 สมัย เมื่อ พ.ศ. 2535[6] และ 2539 ในโควตาของพรรคชาติไทย[7] และเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ พ.ศ. 2538-2539 และในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2544 ได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร แบบบัญชีรายชื่อ พรรคชาติไทย[8]

ปัจจุบัน หม่อมราชวงศ์เกษมสโมสร เกษมศรี ดำรงตำแหน่งกรรมการมูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดล ในพระบรมราชูปถัมภ์ ตั้งแต่ครั้งก่อตั้งมูลนิธิ เมื่อ พ.ศ. 2534 [9]