ม.ร.ว.เสนีย์ ปราโมช ดำเนินการจัดตั้งพรรคประชาธิปัตย์ ร่วมกับนายควง อภัยวงศ์ ขึ้นในวันศุกร์ที่ 5 เมษายน พ.ศ. 2489 โดยชื่อ "ประชาธิปัตย์" นั้น ท่านเป็นผู้บัญญัติขึ้น โดยมีความหมายว่า "ผู้บำเพ็ญประชาธิปไตย" โดยมีจุดมุ่งหมายคือ ต่อต้านการกระทำอันเป็นเผด็จการไม่ว่าวิธีการใด ๆ โดยมีนายควง อภัยวงศ์ เป็นหัวหน้าพรรคคนแรก ม.ร.ว.เสนีย์ ปราโมช เป็นรองหัวหน้าพรรค ม.ร.ว.คึกฤทธิ์ ปราโมช ที่ยุบพรรคก้าวหน้ามารวมกับพรรคประชาธิปัตย์ เป็นเลขาธิการพรรค และนายชวลิต อภัยวงศ์ เป็นรองเลขาธิการพรรค

ม.ร.ว.เสนีย์ ปราโมช เข้ารับตำแหน่งหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์สืบต่อจากนายควง อภัยวงศ์ ที่ถึงแก่อสัญกรรมไปในปี พ.ศ. 2511 หลังจากได้ยุติบทบาททางการเมืองของตนเองไปตั้งแต่ปี พ.ศ. 2494 หลังจากที่จอมพล ป. พิบูลสงคราม ได้ยึดอำนาจตนเองเมื่อวันที่ 29 พฤศจิกายน พ.ศ. 2494 โดยไม่ลงเลือกตั้งในการเลือกตั้งเมื่อวันที่ 26 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2495 และการเลือกตั้งเมื่อวันที่ 26 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2500 ระหว่างการเป็นหัวหน้าพรรคนั้น ม.ร.ว.เสนีย์ ปราโมช ได้ชื่อว่าเป็นนักการเมืองที่เป็นสุภาพบุรุษ เล่นการเมืองด้วยความบริสุทธิ์ โปร่งใส มาตลอด แต่ ม.ร.ว.เสนีย์ มักประสบปัญหาความวุ่นวายในพรรค เนื่องจากสมาชิกพรรคมักสร้างปัญหาโดยการต่อรองขอตำแหน่งทางการเมือง และบางส่วนก็จะออกจากพรรคไปตั้งพรรคใหม่ จนเกิดความวุ่นวาย ไม่สามารถควบคุมพรรคได้ จึงได้ฉายาจากสื่อมวลชนว่า "ฤๅษีเลี้ยงลิง" หรือ "พระเจ้าตา" เพราะถูกมองว่าอ่อนแอ ไม่สามารถควบคุมบริหารพรรคและรัฐบาลได้ จนเกิดเหตุการณ์ 6 ตุลา