ม.ล.ณัฏฐกรณ์ เคยให้สัมภาษณ์ว่าในชีวิตของตนอยากที่จะเล่นการเมือง ในการเลือกตั้งผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร พ.ศ. 2551 ม.ล.ณัฏฐกรณ์ ได้ทำการเปิดตัวเป็นผู้สมัครคนแรก ๆ แต่ยังไม่ทันได้ลงรับสมัครจริง เมื่อทราบว่าคะแนนความนิยมตามโพลล์ยังห่างจากนายอภิรักษ์ โกษะโยธิน มากนัก จึงได้ถอนตัวไป[8]

ต่อมาได้ลงสมัครรับเลือกตั้งอีกครั้งหนึ่ง ในการเลือกตั้งผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร พ.ศ. 2552 ซึ่ง ม.ล.ณัฏฐกรณ์ ได้หมายเลข 8 มีคะแนนนำมาเป็นลำดับที่หนึ่งตามโพลล์แค่ในช่วงต้น ผลการเลือกตั้งสุดท้ายได้คะแนนมาเป็นลำดับที่ 3

ในช่วงวิกฤตการณ์การเมืองในประเทศไทย พ.ศ. 2548-2552 ม.ล.ณัฏฐกรณ์ ซึ่งมีบทบาทเป็นสื่อสารมวลชน ได้วิพากษ์วิจารณ์การเคลื่อนไหวของพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตยและกลุ่มแนวร่วมอย่างรุนแรงตลอด[9] และวิจารณ์บทบาทการทำหน้าที่ของ นางสาวรสนา โตสิตระกูล สมาชิกวุฒิสภากรุงเทพมหานคร อย่างรุนแรงม.ล.ณัฏฐกรณ์ มีบทบาทในการเสนอแนะแนวคิดให้กับกลุ่มแนวร่วมประชาธิปไตยต่อต้านเผด็จการแห่งชาติ[10]และได้ออกมาตอบโต้แทนกลุ่มแนวร่วมประชาธิปไตยต่อต้านเผด็จการแห่งชาติถึงกรณีผังล้มเจ้า [11]ผ่านทางวอยซ์ทีวีเขาออกขอโทษประชาชนกรณีวาทกรรม คอรัปชั่นไม่ใช่อุปสรรคในการพัฒนาประเทศ[12]

ในปี พ.ศ. 2559 เขาวิจารณ์ว่า คณะรักษาความสงบแห่งชาติ อาจอยู่เบื้องหลัง คณะกรรมการป้องกันและปราบปรามการทุจริตแห่งชาติ ที่สั่งฟ้อง นายสรยุทธ สุทัศนะจินดา คณะรักษาความสงบแห่งชาติ กำลังเชือดไก่ให้ลิงดู[13]ในวันที่ 15 สิงหาคม พ.ศ. 2557 คณะกรรมการกิจการกระจายเสียงและกิจการโทรทัศน์ สั่งให้เขาถูกพักงานกับ วอยซ์ทีวี [14]ตามที่ทาง วอยซ์ทีวี เสนอส่งผลให้เขาเป็นอดีตพิธีกร ทุกรายการของ วอยซ์ทีวี ทันที จนกระทั่งครบกำหนดพักงาน เขากลับมาทำงานเป็นพิธีกรอีกครั้ง ในวันที่ 25 สิงหาคม พ.ศ. 2559