เมื่อปี พ.ศ. 2533 คณะรัฐมนตรีมีมติให้จัดตั้งพิพิธภัณฑ์วิทยาศาสตร์ ขั้นโดยให้กระทรวงวิทยาศาสตร์เทคโนโลยีและสิ่งแวดล้อม พัฒนาโครงการและรับผิดชอบงาน ต่อมาในปี พ.ศ. 2534 ได้รับอนุมัติให้จัดโครงการจัดตั้งพิพิธภัณฑ์วิทยาศาสตร์เป็นโครงการเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนีพันปีหลวง เนื่องในโอกาส พระราชพิธีมหามงคลเฉลิมพระชนมพรรษา ๕ รอบ ๑๒ สิงหาคม ๒๕๓๕ กำหนดกรอบงบประมาณโครงการ 650 ล้านบาทและเริ่มก่อสร้างอาคารพิพิธภัณฑ์วิทยาศาสตร์ในปี พ.ศ. 2537 จนกระทั่งในปี พ.ศ. 2538 ได้มีพระราชกำหนดจัดตั้งองค์การพิพิธภัณฑ์วิทยาศาสตร์ (อพวช.) ประกาศในราชกิจจานุเบกษา เมื่อวันที่ 30 มกราคม พ.ศ. 2538 โดยพิพิธภัณฑ์วิทยาศาสตร์ เปิดให้เข้าชมอย่างเป็นทางการ ในวันที่ 8 มิถุนายน พ.ศ. 2543 [2]

ต่อมาในปี พ.ศ. 2547 อพวช. เปิดให้บริการพิพิธภัณฑ์ธรรมชาติวิทยา ซึ่งตั้งอยู่ในบริเวณเดียวกัน มีพื้นที่จัดแสดงนิทรรศการประมาณ 3,000 ตารางเมตร จัดแสดงนิทรรศการที่เกี่ยวกับกำเนิดโลกและสิ่งมีชีวิต การจำแนกประเภทสิ่งมีชีวิตต่างๆ รวมถึงมีการเก็บรักษาตัวอย่างทางธรรมชาติวิทยา

ปี พ.ศ. 2554 ได้มีการพัฒนาแหล่งเรียนรู้วิทยาศาสตร์เพิ่มขึ้นอีกแห่งหนึ่งที่จัตุรัสวิทยาศาสตร์ มีพื้นที่จัดแสดงนิทรรศการและกิจกรรมต่างๆ ด้านวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี ประมาณ 3,000 ตารางเมตร ตั้งอยู่ที่ชั้น 4-5 อาคาร จัตุรัสจามจุรี (อาคารศูนย์การค้าของ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย) ซึ่งได้เปิดให้เข้าชมตั้งแต่ เดือนมีนาคม พ.ศ. 2554

ปี พ.ศ. 2557 เปิดให้บริการพิพิธภัณฑ์เทคโนโลยีสารสนเทศ ในอาคารที่มีพื้นที่จัดแสดงนิทรรศการรวม 9,300 ตารางเมตร เนื้อหาหลักแสดงถึงวิวัฒนาการของเทคโนโลยีการสื่อสารและการคำนวณ ซึ่งเป็นต้นกำเนิดของคอมพิวเตอร์ และพัฒนาต่อมาเป็นเทคโนโลยีสารสนเทศหลากหลายรูปแบบในปัจจุบัน

ปี พ.ศ. 2562 อพวช. เปิดให้บริการพิพิธภัณฑ์เพิ่มขึ้นอีก 1 แห่ง คือ พิพิธภัณฑ์พระรามเก้า ซึ่งจะนำเสนอนิทรรศการที่แสดงถึงวิวัฒนาการของโลกและสิ่งมีชีวิตต่างๆ ระบบนิเวศวิทยาของภูมิภาคต่างๆ แสดงถึงความหลากหลายทางชีวภาพทั้งในภาพรวมของทั้งโลกและของประเทศไทย และมีส่วนจัดแสดงที่นำเสนอหลักการทรงงานของพระบาทสมเด็จพระมหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร ที่แสดงให้เห็นถึงการที่ทรงนำกระบวนการทางวิทยาศาสตร์มาใช้ในการแก้ปัญหาต่างๆ ให้กับประชาชน โดยมีพิธีเปิดไปเมื่อวันที่ 15 ตุลาคม พ.ศ. 2562