เดอ ลา โฮยา จึงได้ฉายาว่า "โกลเด้น บอย" (Golden Boy) หลังจากนั้น จึงได้เบนเข็มมาชกมวยอาชีพ เดอ ลา โฮยา มีจุดเด่นตรงที่สายตาดี มีความเร็วหมัดที่ไวมาก และประกอบด้วยเป็นเด็กหนุ่มหน้าตาดี สามารถเรียกคนดูในกลุ่มที่ไม่ใช่แฟนมวยให้มาสนใจได้ด้วย ซึ่งคุณสมบัติเหล่านี้สร้างชื่อเสียงให้ เดอ ลา โฮยา ในระยะเวลาไม่นาน โดยที่ เดอ ลาโฮยา จึงความหวังไว้ว่าจะเป็นแชมป์โลก 6 รุ่น คนแรกของโลกให้ได้

เดอ ลา โฮยา ได้แชมป์ครั้งแรก โดยได้แชมป์ในรุ่นจูเนียร์ไลท์เวท ขององค์กรมวยโลก (WBO) ในปี ค.ศ. 1994 และเป็นแชมป์ในรุ่นไลท์เวท ของทั้งองค์กรมวยโลก (WBO) และสหพันธ์มวยนานาชาติ (IBF) ในปี ค.ศ. 1995 จากนั้นในปี พ.ศ. 2539 (ค.ศ. 1996) เดอ ลา โฮยา จึงมีโอกาสได้เปิดศึกกับยอดมวยในดวงใจของตน คือ ฆูลิโอ เซซาร์ ชาเบซ ด้วยมีเดิมพันเป็นแชมป์โลกในรุ่นซูเปอร์ไลท์เวท สภามวยโลก (WBC) ซึ่ง เดอ ลา โฮยา สามารถเอาชนะทีเคโอ​ไปได้ยกที่ 4 และสามารถป้องกันตำแหน่งแชมป์ในรุ่นนี้ไว้ได้ 1 ครั้ง กับ มิเกล อังเฆล กอนซาเลซ ก่อนที่จะขยับรุ่นขึ้นไปท้าชิงกับ เพอร์เนล วิเทเกอร์ ยอดนักมวยชาวอเมริกันอีกคน ในรุ่นเวลเตอร์เวท ในปี ค.ศ. 1997 ซึ่ง เดอ ลา โฮยา ก็เป็นฝ่ายเอาชนะคะแนนไปได้ โดยที่ฝ่ายวิเทเกอร์ไม่ยอมรับผลในการตัดสิน

เดอ ลา โฮยา ป้องกันตำแหน่งแชมป์ในรุ่นนี้ไว้ได้ 7 ครั้ง รวมถึงการเอาชนะฆูลิโอ เซซาร์ ชาเบซ ไปได้อีกครั้ง ก่อนที่จะเดิมพันตำแหน่งแชมป์ในรุ่นนี้กับแชมป์รุ่นเดียวกันของสหพันธ์มวยนานาชาติ (IBF) กับยอดมวยชาวปวยร์โตรีโก เฟลิกซ์ ตรินิดัด ในปี ค.ศ. 1999 ซึ่งผลการชกออกมา คือ เดอ ลา โฮยา แพ้คะแนนไปแบบไม่เป็นเอกฉันท์ และเป็นการแพ้ครั้งแรกในชีวิตการชกมวยอาชีพของ เดอ ลา โฮยา ด้วย

จากนั้น เดอ ลา โฮยา ได้อุ่นเครื่องนี้ในรุ่นนี้ต่อไปอีก 2-3 ครั้ง ก่อนที่จะเปิดศึกกับคู่ปรับเก่าที่เดอ ลา โฮยา เคยแพ้มาแล้วในแบบมวยสากลสมัครเล่น กับ ชูการ์ เชน มอสลีย์ ซึ่ง เดอ ลา โฮยา ก็แพ้คะแนนมอสลีย์ไป ต่อมา เดอ ลา โฮยา ได้ขยับรุ่นขึ้นมาในรุ่นซูเปอร์เวลเตอร์เวท และได้แชมป์ในรุ่นนี้ โดยชนะคะแนน ฆาบิเอร์ กัสติเยโฆ นักมวยชาวสเปน และชนะทีเคโอ​ในการเดิมพันแชมป์กับเฟอร์นันโด วาร์กัส ก่อนที่จะพบกับคู่ปรับเก่าเชน มอสลีย์ ที่ขยับรุ่นตามขึ้นมา และมอสลีย์ก็สามารถย้ำแค้น เอาชนะคะแนนไปได้อีก จากนั้น เดอ ลา โฮยา ได้ขยับรุ่นต่อไปอีก เป็นรุ่นที่ 6 ที่ตั้งความหวังไว้ คือ มิดเดิลเวท ได้แชมป์ในรุ่นนี้ขององค์กรมวยโลก (WBO) โดยชนะคะแนนเฟลิกซ์ สตรุม นักมวยชาวเยอรมันไปแบบไม่น่าประทับใจ เพราะเดอ ลา โฮยา ช้าลงมาก อีกทั้งน้ำหนักหมัดไม่สามารถทำอะไรคู่ชกได้เลย ก่อนที่จะเปิดศึกเดิมพันตำแหน่งแชมป์รุ่นนี้กับยอดมวยของรุ่นมิดเดิลเวท ชาวอเมริกัน เบอร์นาร์ด ฮอปกินส์ ซึ่ง เดอ ลา โฮยา เป็นฝ่ายแพ้ทีเคโอ​ไปในยกที่ 9 แบบหมดรูปเดอ ลา โฮยา จึงลดรุ่นกลับมาชกในรุ่นเดิม และสามารถคว้าแชมป์ของ WBC (สภามวยโลก) มาได้ด้วย

การเอาชนะน็อกริการ์โด มาร์โยกา นักมวยชาวนิคารากัว ไปได้ในยกที่ 6 เมื่อวันที่ 6 พฤษภาคม ปี ค.ศ. 2006 และได้เสียตำแหน่งไปในการชกป้องกันครั้งแรกกับ ฟลอยด์ เมย์เวทเธอร์ จูเนียร์ นักมวยรุ่นน้องเจ้าของตำแหน่งแชมป์ 4 รุ่นที่ก้าวขึ้นมาทาบรัศมี โดยแพ้คะแนนไปอย่างไม่เป็นเอกฉันท์ ในวันที่ 6 พฤษภาคม ค.ศ. 2007 และในวันที่ 6 ธันวาคม ค.ศ. 2008 เดอ ลา โฮยาได้ลดน้ำหนักเพื่อมาชกในพิกัดเวลเตอร์เวทอีกครั้งกับ แมนนี ปาเกียว นักมวยชาวฟิลิปปินส์ที่กล่าวกันว่าเป็นนักมวยที่เก่งที่สุดในโลกเมื่อเทียบกันปอนด์ต่อปอนด์ ซึ่งการชกครั้งนี้เป็นการชกนอกรอบที่ได้รับความสนใจอย่างมาก และเป็น เดอ ลา โฮยา ที่จัดการชกเอง ปรากฏว่าเดอ ลา โฮยา เป็นฝ่ายแพ้ทีเคโอ​ไปอย่างหมดรูปในยกที่ 8