อำเภอคำเขื่อนแก้ว เดิมชื่อ บ้านลุมพุก เป็นชุมชนโบราณที่ตั้งบ้านเรือนอยู่บริเวณหนองลุมพุกใกล้กับวัดบูรพาราม ต่อมาวันที่ 20 พฤษภาคม พ.ศ. 2440 ได้รวมหมู่บ้านที่อยู่ใกล้เคียงบ้านลุมพุกจัดตั้งขึ้นเป็นตำบลลุมพุก ขึ้นแขวงเมืองยโสธร บริเวณอุบลราชธานี

ปี พ.ศ. 2445 ได้ลดฐานะเมืองยโสธรลงเป็นอำเภอ แบ่งออกเป็น 2 อำเภอคือ บริเวณเมืองยโสธรเดิมให้เป็นอำเภอปจิมยะโสธร และบริเวณบ้านลุมพุกตั้งขึ้นเป็นอำเภออุทัยยะโสธรขึ้นกับจังหวัดอุบลราชธานี โดยมีหลวงยศเยศสุรามฤทธิ์ (ตา ไนยกุล) เป็นนายอำเภอคนแรก

ปี พ.ศ. 2456 รัชกาลที่ 6 ทรงมีพระราชดำรัสว่า นามอำเภอในมณฑลอุบลซึ่งเรียกใช้ในราชการอยู่เวลานี้ ยังไม่เหมาะสมกับท้องที่ จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เปลี่ยนนามอำเภอเหล่านี้ใหม่ จึงมีการเปลี่ยนชื่ออำเภออุไทยยโสธร เป็นอำเภอคำเขื่อนแก้ว (ซึ่งนำชื่อของเมืองคำเขื่อนแก้วเดิม อยู่ในฐานะการปกครองของเมืองเขมราฐมาตั้งเป็นนามอำเภอ)

• วันที่ 12 ตุลาคม 2456 เปลี่ยนแปลงชื่ออำเภออุไทยยโสธร จังหวัดอุบลราชธานี มณฑลอุบลราชธานี เป็น อำเภอคำเขื่อนแก้ว[1]
• วันที่ 29 เมษายน 2460 เปลี่ยนแปลงชื่ออำเภอคำเขื่อนแก้ว จังหวัดอุบล มณฑลอุบล เป็น อำเภอลุมพุก[2]
• วันที่ 7 กันยายน 2467 โอนพื้นที่ตำบลหนองหิน (ในขณะนั้น) ของอำเภอลุมพุก ไปตั้งเป็นตำบลหนองหิน อำเภอยโสธร[3]
• วันที่ 1 มกราคม 2470 สร้างที่ว่าการอำเภอลุมพุกหลังใหม่[4] เนื่องจากหลังเก่าชำรุดทรุดโทรม
• วันที่ 8 เมษายน 2484 โอนพื้นที่หมู่ 10 (ในขณะนั้น) ของตำบลโพนทัน ไปขึ้นกับตำบลสงเปือย[5]
• วันที่ 10 มิถุนายน 2490 ตั้งตำบลโพนทัน แยกออกจากตำบลย่อ และตำบลลุมพุก ตั้งตำบลทุ่งมน แยกออกจากตำบลย่อ และตำบลกู่จาน ตั้งตำบลนาคำ แยกออกจากตำบลดงแคนใหญ่ และตำบลกู่จาน[6]
• วันที่ 14 เมษายน 2496 เปลี่ยนแปลงชื่ออำเภอลุมพุก จังหวัดอุบลราชธานี เป็น อำเภอคำเขื่อนแก้ว[7] อีกครั้ง
• วันที่ 26 มกราคม 2500 จัดตั้งสุขาภิบาลคำเขื่อนแก้ว ในท้องที่บางส่วนของตำบลลุมพุก[8]
• วันที่ 16 ธันวาคม 2501 ตั้งตำบลโคกนาโก แยกออกจากตำบลโพธิ์ไทร[9]
• วันที่ 1 กันยายน 2509 แยกพื้นที่ตำบลโพธิ์ไทร ตำบลโคกนาโก และตำบลกระจาย อำเภอคำเขื่อนแก้ว ไปตั้งเป็น กิ่งอำเภอป่าติ้ว และให้ขึ้นการปกครองกับอำเภอคำเขื่อนแก้ว[10]
• วันที่ 26 ธันวาคม 2510 จัดตั้งสุขาภิบาลป่าติ้ว ในท้องที่บางส่วนของตำบลโพธิ์ไทร[11]
• วันที่ 25 กุมภาพันธ์ 2512 ยกฐานะจากกิ่งอำเภอป่าติ้ว อำเภอคำเขื่อนแก้ว เป็น อำเภอป่าติ้ว[12]
• วันที่ 7 กุมภาพันธ์ 2515 แยกพื้นที่อำเภอยโสธร อำเภอกุดชุม อำเภอเลิงนกทา อำเภอคำเขื่อนแก้ว อำเภอมหาชนะชัย และอำเภอป่าติ้ว จังหวัดอุบลราชธานี มาตั้งเป็น จังหวัดยโสธร และเปลี่ยนชื่ออำเภอยโสธร เป็นอำเภอเมืองยโสธร[13]
• วันที่ 24 ตุลาคม 2521 ตั้งตำบลนาแก แยกออกจากตำบลนาคำ และตั้งตำบลกุดกุง แยกออกจากตำบลสงเปือย[14]
• วันที่ 15 กรกฎาคม 2523 ตั้งตำบลเหล่าไฮ แยกออกจากตำบลกู่จาน[15]
• วันที่ 16 สิงหาคม 2526 ตั้งตำบลแคนน้อย แยกออกจากตำบลดงแคนใหญ่[16]
• วันที่ 8 พฤศจิกายน 2536 ตั้งตำบลดงเจริญ แยกออกจากตำบลโพนทัน[17]
• วันที่ 25 พฤษภาคม 2542 ยกฐานะจากสุขาภิบาลคำเขื่อนแก้ว เป็นเทศบาลตำบลคำเขื่อนแก้ว[18]