พ.ศ. 2311 พระวอ พระตา ได้ตั้งเมืองนครเขื่อนขันธ์กาบแก้วบัวบาน (หนองบัวลำภู) พระเจ้าสิริบุญสารได้ยกทัพมาตีเมืองนครเขื่อนขันธ์ฯ พระวอ พระตา จึงอพยพประชาชนและครอบครัวมาที่บ้านดู่บ้านแก (เวียงดอนกอง) อาณาจักรล้านช้างจำปาศักดิ์ ต่อมาอพยพมาที่เมืองดอนมดแดง พ.ศ. 2326 ได้เกิดน้ำท่วมเมืองบริเวณเกาะดอนมดแดงซึ่งเป็นที่ตั้งเมือง พระปทุมวรราชสุริยวงส์จึงอพยพไปที่ดงอู่ผึ้ง ขอพึ่งพระบรมโพธิสมภารสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช และขอตั้งดงอู่ผึ้งเป็นเมืองอุบลราชธานีศรีวนาลัยประเทศราช

ท้องที่อำเภอดอนมดแดง ได้รับการจัดตั้งเป็นกิ่งอำเภอ เพื่อเตรียมความพร้อมการเป็นอำเภอ เมื่อวันที่ 27 ธันวาคม พ.ศ. 2533 โดยมีผลตั่งแต่วันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2534[1] โดยตั้งเป็น กิ่งอำเภอดอนมดแดง ขึ้นกับอำเภอเมืองอุบลราชธานี

อำเภอดอนมดแดง ได้รับการประกาศจัดตั้งโดยแยกพื้นที่จากอำเภอเมืองอุบลราชธานี ขึ้นเป็นอำเภอลำดับที่ 19 ของจังหวัดอุบลราชธานี [2] โดยมีผลตั่งแต่วันที่ 5 ธันวาคม พ.ศ. 2539