เมืองท่าแซะเป็นเมืองหน้าด่านของเมืองชุมพรจึงเป็นสมรภูมิรับศึกจากพม่าที่เข้าตีเมืองทุกครั้ง เมืองท่าแซะปรากฏตามคำบอกเล่าของชาวกรุงเก่า ตามพงศาวดารกรุงเก่า ฉบับหลวงประเสริฐอักษรนิติ์ว่าเมืองท่าแซะเป็นเมืองขึ้นต่อกรุงศรีอยุธยา มีฐานะเป็นเมืองจัตวา เมืองหน้าด่านขึ้นตรงกับเมืองชุมพรซึ่งเป็นเมืองตรี ผู้ครองเมืองท่าแซะมีบรรดาศักดิ์ว่า พระเทพไชยบุรินทร์

เมืองท่าแซะตั้งขึ้นเมื่อใดไม่ปรากฏหลักฐานแน่นอน ต่อมาในปี พ.ศ. 2439 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวโปรดฯ ให้จัดการปรับปรุงท้องที่เป็นมณฑลเทศาภิบาลขึ้น ให้ลดฐานะเมืองท่าแซะ เมืองปะทิว เมืองกำเนิดนพคุณ เป็นอำเภอขึ้นต่อมณฑลชุมพร และทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้พระเทพไชยบุรินทร์ (คล้าย ฐิตะฐาน) ดำรงตำแหน่งกรมการอำเภอ (นายอำเภอ) คนแรก ขณะนั้นที่ว่าการอำเภอตั้งอยู่ระหว่างวัดแหลมยางกับวัดยางฆ้อ พ.ศ. 2462 กระทรวงมหาดไทยออกประกาศแจ้งความวันที่ 19 สิงหาคม พ. ศ. 2462 ให้ยุบอำเภอท่าแซะเป็นกิ่งอำเภอท่าแซะโอนการปกครองขึ้นกับอำเภอปะทิว โดยอ้างว่าท้องที่อำเภอท่าแซะโดยมากยังเป็นป่าเขา การงานมีน้อย หมู่บ้านและตำบลมีตั้งค่อนไปทางอำเภอปะทิว ทางไปมาสะดวก อำเภอปะทิวมีคนมากการทำมาหากินกำลังเจริญ พ.ศ. 2464 ย้ายที่ว่าการอำเภอจากบ้านแหลมยางมาตั้งที่บ้านตะโหนกการ้อง (จุดที่ตั้งสถานีตำรวจภูธรในปัจจุบัน) ต่อมาทางราชการเห็นว่าท่าแซะมีท้องที่กว้างขวาง มีอาณาเขตติดต่อกับประเทศพม่า และมีประชาชนอยู่หนาแน่น ทางราชการโดยสำนักนายกรัฐมนตรีได้ออกประกาศ ณ วันที่ 8 ตุลาคม พ. ศ. 2483 ยกฐานะกิ่งอำเภอท่าแซะเป็นอำเภอท่าแซะอีกครั้งหนึ่งจนปัจจุบัน

อำเภอท่าแซะเป็นเมืองหน้าด่านของเมืองชุมพรในสมัยโบราณ ในการรณรงค์สงครามไทยกับพม่าทุกๆ ปีจะต้องมีการเตรียมตัวป้องกันการรุกรานของพม่าข้าศึกเพราะข้าศึกจะมาตีเมืองชุมพรได้ต้องเดินผ่านอำเภอท่าแซะ ท่าแซะจึงเป็นสมรภูมิรับศึกฉะนั้นจึงเป็นเหตุให้สถานที่ต่างๆ มีชื่อเป็นไปตามเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นหลายแห่ง อาทิ ตำบลทัพรอ (กองทัพพม่าเดินทัพพม่าผ่านมาทางพื้นที่นี้ก็รอทัพไว้ จึงเรียกนามตำบลนี้ว่า ทัพรอ ต่อมาได้เรียกพื้นที่เป็น รับร่อ ในปัจจุบัน)

• วันที่ 15 ตุลาคม 2483 ยกฐานะตำบลท่าแซะ ตำบลนากระตาม ตำบลคุริง ตำบลท่าข้าม ตำบลรับร่อ ตำบลสลุย และตำบลตะเงาะ กิ่งอำเภอท่าแซะ อำเภอปะทิว ขึ้นเป็น อำเภอท่าแซะ[1]
• วันที่ 20 กันยายน 2499 จัดตั้งสุขาภิบาลท่าแซะ ในท้องที่บางส่วนของตำบลท่าแซะ[2]
• วันที่ 28 ธันวาคม 2513 จัดตั้งนิคมสหกรณ์ ในท้องที่ตำบลคุริง ตำบลรับร่อ ตำบลท่าข้าม และตำบลท่าแซะ อำเภอท่าแซะ[3]
• วันที่ 13 พฤศจิกายน 2522 ตั้งตำบลหงษ์เจริญ แยกออกจากตำบลสลุย[4]
• วันที่ 13 กรกฎาคม 2532 จัดตั้งสุขาภิบาลเนินสันติ ในท้องที่บางส่วนของตำบลท่าแซะ[5]
• วันที่ 29 กรกฎาคม 2534 ตั้งตำบลหินแก้ว แยกออกจากตำบลรับร่อ[6]
• วันที่ 15 มกราคม 2536 ตั้งตำบลทรัพย์อนันต์ แยกออกจากตำบลคุริง[7]
• วันที่ 11 สิงหาคม 2536 เปลี่ยนแปลงเขตสุขาภิบาลท่าแซะ เพื่อความเหมาะสมในการบริหารจัดการและการทะนุบำรุงท้องถิ่นให้เจริญก้าวหน้ายิ่งขึ้น[8]
• วันที่ 22 ธันวาคม 2536 ตั้งตำบลสองพี่น้อง แยกออกจากตำบลสลุย[9]
• วันที่ 25 พฤษภาคม 2542 ยกฐานะจากสุขาภิบาลท่าแซะ และสุขาภิบาลเนินสันติ เป็นเทศบาลตำบลท่าแซะ และเทศบาลตำบลเนินสันติ ตามลำดับ