อำเภอน้ำปาด มีผู้คนเข้ามาตั้งหลักแหล่งอยู่บ้างจนเป็นชุมชนแล้วในสมัยปลายอยุธยา ดังหลักฐานในพระราชพงศาวดาร ปรากฏคำว่า เมืองน้ำปาด ในบรรดาเมืองที่เจ้าพระฝางสามารถยึดไว้ได้ในอำนาจเมื่อคราวก่อนเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่สองแล้ว[1]

ชื่อเรียกอำเภอน้ำปาด มีที่มาจากการอพยพของชาวเวียงจันทน์โดยการนำของพญาปาด ซึ่งได้มาตั้งถิ่นฐานอยู่ที่บ้านสองคอนริมแม่น้ำในเขตอำเภอฟากท่าในปัจจุบัน ต่อมาเมื่อมีคนมากขึ้นจึงอพยพไปทางใต้ สร้างเมืองใหม่ขึ้นที่ตำบลบ้านฝาย แม่น้ำที่นั้นจึงได้ชื่อว่า น้ำปาด ตามชื่อของพญาปาด สำหรับพลเมืองที่บ้านสองคอน เมื่อมีจำนวนเพิ่มมากขึ้นจึงได้ขยายข้ามไปอยู่ฝั่งตรงข้าม เรียกว่า ฟากท่า ซึ่งมีความหมายถึง คนละฝั่ง[2]

น้ำปาดเป็นอำเภอที่อยู่ติดชายแดน มีแม่น้ำปาดซึ่งเป็นแม่น้ำสายสำคัญของชาวอำเภอไหลผ่าน แต่เดิมที่ว่าการอำเภอน้ำปาดตั้งอยู่ ณ บ้านฝาย ซึ่งเป็นเมืองเก่า (ค่ายทหาร) มีพญาปาดเป็นผู้ครองเมืองนี้ ต่อมาได้ย้ายมาตั้งที่แสนตอซึ่งเป็นที่ตั้งอำเภอปัจจุบัน ที่ได้ชื่อว่าอำเภอน้ำปาดเพราะชื่อของพญา "ปาด" เมื่อประมาณ พ.ศ. 2313 สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชได้ทรงปราบปรามรวบรวมหัวเมืองต่าง ๆ ที่ตั้งตัวเป็นใหญ่ขึ้นหลังกรุงศรีอยุธยาแตก เช่น นครสวรรค์ พิษณุโลก (ซึ่งถูกยึดไว้ได้ก่อนโดยเจ้าพระฝาง ภิกษุจากเมืองสวางคบุรีหรือเมืองฝาง ภายหลังจากที่พ่ายแพ้พระเจ้าตากสิน เจ้าพระฝางได้หลบหนีและหายสาบสูญไป) ด่านซ้าย เลย น่าน แพร่ และสวางคบุรีหรือเมืองฝาง ปัจจุบันอยู่ในอำเภอเมืองอุตรดิตถ์ ไว้ได้หมดทุกหัวเมือง รวมทั้งเมืองน้ำปาดด้วยซึ่งโปรดเกล้าให้ขึ้นกับเมืองพิชัย ต่อมาประมาณ พ.ศ. 2325 สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก (สมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช) จับพระเจ้าตากสินปลงพระชนม์และได้จับเจ้าหัวเมืองต่าง ๆ ทุกหัวเมืองในเวลาต่อมาไล่ ๆ กัน พระยาพิชัยดาบหัก เจ้าเมืองพิชัยถูกจับ แต่มีข้อเสนอว่าจะอยู่รับใช้แผ่นดินต่อไปหรือจะให้ประหาร พระยาพิชัยดาบหักเป็นเจ้าเมืองที่ซื่อสัตย์และมีความจงรักภักดีต่อสมเด็จพระเจ้าตากสินตลอดมาจึงขอยอมตายเพื่อเกียรติและศักดิ์ศรี โดยไม่ยอมเป็นข้าสองเจ้าบ่าวสองนาย ยอมให้ประหารชีวิตตามพระเจ้าตากสินไป

ตั้งแต่นั้นมาหลังจากพระยาพิชัยดาบหักถูกประหารแล้ว เมืองพิชัยยังคงเป็นเมืองใหญ่ ทำหน้าที่ปกครองและเก็บส่วยจากเมืองใหญ่น้อยในอาณาเขต รวามทั้งเมืองน้ำปาดซึ่งมีเจ้าเมืองปกครองต่อมา คือ พระคันทคีรี ประมาณปี พ.ศ. 2425 และได้ย้ายเมืองเก่าจากบ้านฝายมาตั้งเมืองใหม่ที่บริเวณบ้านลุ่ม ปัจจุบันคือบ้านแสนตอ หมู่ที่ 4 ตำบลแสนตอ (ชื่อว่า "เมืองแสนตอ" สมัยนั้นเมื่อประมาณ 111 ปีแล้ว)

ต่อมามีการจัดตั้งมณฑลพิษณุโลกขึ้น เมืองน้ำปาดจึงได้รับการจัดตั้งเป็น กิ่งอำเภอน้ำปาด ขึ้นกับอำเภอท่าปลา และได้ยกฐานะเป็น อำเภอน้ำปาด ในปี พ.ศ. 2440

ในวันที่ 13 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2558 ได้มีพระราชกฤษฎีกาเปลี่ยนแปลงเขตอำเภอท่าปลากับอำเภอน้ำปาด โดยอำเภอน้ำปาดได้รับโอนตำบลท่าแฝกมาขึ้นในการปกครอง[3] เนื่องจากราษฎรตำบลท่าแฝก (ซึ่งถูกอ่างเก็บน้ำเขื่อนสิริกิติ์ตัดขาดจากพื้นที่อื่นของอำเภอท่าปลา) ได้รับความลำบากในการเดินทางไปติดต่อราชการและขอรับบริการต่าง ๆ ที่ตัวอำเภอท่าปลาซึ่งอยู่ห่างออกไป 116 กิโลเมตร ถ้าย้ายมาขึ้นกับอำเภอน้ำปาดซึ่งตัวอำเภอตั้งอยู่ระหว่างทางและมีระยะทางห่างเพียง 59 กิโลเมตร ราษฎรจะได้รับความสะดวกมากกว่า พระราชกฤษฎีกาฉบับนี้มีผลบังคับใช้ตั้งแต่วันที่ 14 กุมภาพันธ์ ปีเดียวกัน