แต่เดิมอำเภอนี้ชื่อว่า อำเภอบุ่งไร่ ตั้งขึ้นเมื่อ พ.ศ. 2436 ต่อมาในปี พ.ศ. 2448 ได้เปลี่ยนชื่อมาเป็น อำเภอหนองโพธิ์ โดยรวมบ้านหนองโพธิ์และบ้านหนองน้ำใหญ่มาตั้งเป็นชื่อสถานที่ราชการ แต่เอาเฉพาะคำว่า "หนองโพธิ์" และในปีเดียวกันได้ย้ายที่ว่าการอำเภอไปตั้งที่บ้านท่าแดง ตำบลปากพลี พร้อมทั้งเปลี่ยนชื่อใหม่เป็น อำเภอเขาใหญ่ เพราะท้องที่ได้ครอบคลุมถึงเขาใหญ่ ต่อมาในปี พ.ศ. 2452 ได้เปลี่ยนชื่อมาเป็น อำเภอปากพลี ตามชื่อตำบลที่ตั้ง

เหตุที่ชื่อ "ปากพลี" นั้น เดิมในสมัยโบราณประชาชนส่วนใหญ่สัญจรไปมาโดยทางเรือ เนื่องจากถนนหนทางยังไม่ได้รับความสะดวกเช่นสมัยนี้ และบริเวณปากคลองยางในฤดูน้ำหลากน้ำจะหมุนวน เรือที่ผ่านไปมามักจะร่มได้รับอันตราย บางคนอาจถึงแก่ชีวิต ดังนั้นประชาชนจึงร่วมใจกันสร้างศาลขึ้นเพื่อทำ "พลี" หรือ "พลีกรรม" เป็นการทำบุญเซ่นสรวงแก่เทวดาหรือสิ่งศักดิ์สิทธิ์ที่อยู่ปากคลอง จึงเรียกชื่อคลองบริเวณนั้นว่า "คลองปากพลี" และใช้เป็นชื่อเรียกหมู่บ้านและตำบลปากพลีตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา

ในปี พ.ศ. 2457 ได้มีกฎหมายลักษณะปกครองท้องที่ คำว่า "อำเภอปากพลี" จึงตั้งเป็นชื่อทางราชการ เมื่อมีการปรับปรุงเขตตำบลใหม่ ได้มีการแยกเขตพื้นที่ตำบลปากพลีออกเป็น 2 ตำบล และตั้งตำบลใหม่เรียกว่าตำบลเกาะหวาย ที่ว่าการอำเภอจึงตั้งอยู่ในเขตตำบลเกาะหวาย