อำเภอพุทธมณฑลตั้งอยู่ทางทิศตะวันออกสุดของจังหวัด มีอาณาเขตติดต่อกับเขตการปกครองข้างเคียงเรียงตามเข็มนาฬิกา ดังนี้

• ทิศเหนือ ติดต่อกับอำเภอบางเลน
• ทิศตะวันออก ติดต่อกับอำเภอไทรน้อย อำเภอบางใหญ่ อำเภอบางกรวย (จังหวัดนนทบุรี) และเขตทวีวัฒนา (กรุงเทพมหานคร) มีคลองนราภิรมย์ คลองทวีวัฒนา และแนวแบ่งเขตการปกครองระหว่างจังหวัดนครปฐมกับกรุงเทพมหานครเป็นเส้นแบ่งเขต
• ทิศใต้ ติดต่อกับอำเภอสามพราน มีคลองบางกระทึก ถนนพุทธมณฑล สาย 4 และถนนสุภาพบุรุษเป็นเส้นแบ่งเขต
• ทิศตะวันตก ติดต่อกับอำเภอนครชัยศรี มีคลองชัยขันธ์เป็นเส้นแบ่งเขต