อำเภอวังสามหมอตั้งอยู่ทางทิศตะวันออกเฉียงใต้สุดของจังหวัด มีอาณาเขตติดต่อกับเขตการปกครองข้างเคียงดังต่อไปนี้

• ทิศเหนือ ติดต่อกับอำเภอไชยวาน (จังหวัดอุดรธานี) อำเภอส่องดาว และอำเภอวาริชภูมิ (จังหวัดสกลนคร)
• ทิศตะวันออก ติดต่อกับอำเภอนิคมน้ำอูน อำเภอกุดบาก (จังหวัดสกลนคร) อำเภอคำม่วง และอำเภอสามชัย (จังหวัดกาฬสินธุ์)
• ทิศใต้ ติดต่อกับอำเภอสามชัย อำเภอหนองกุงศรี อำเภอท่าคันโท อำเภอสามชัย (จังหวัดกาฬสินธุ์)
• ทิศตะวันตก ติดต่อกับอำเภอศรีธาตุและอำเภอไชยวาน (จังหวัดอุดรธานี)