เมื่อปี พ.ศ. 2357 เจ้าอุปราช (ก่ำ) แห่งเมืองอุบลราชธานี ขอแยกออกมาตั้งบ้านเมืองใหม่ที่บ้านโคกก่งดงพะเนียง ต่อมาเจ้าพระพรหมวรราชสุริยวงศ์ (เจ้าทิดพรหม) เจ้าผู้ครองเมืองอุบลราชธานี พระองค์ที่ 2 (ต้นสกุลพรหมวงศานนท์) จึงมีใบบอกลงไปกราบบังคมทูลทรงพระกรุณาทราบพระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย รัชกาลที่ 2 จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ยกฐานะบ้านโคกก่งดงพะเนียง ขึ้นเป็นเมือง พระราชทานนามว่า เขมราษฎร์ธานี ดำรงสถานะเทียบเท่าหัวเมืองชั้นเอกขึ้นตรงต่อกรุงเทพมหานคร ตามที่พระพรหมวรราชสุริยวงศ์กราบบังคมทูล และทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ตั้งให้เจ้าอุปราช (ก่ำ) ซึ่งเป็นพระโอรสของเจ้าพระวรราชภักดี พระนัดดาพระเจ้าสุวรรณปางคำ อันสืบมาจากราชวงศ์สุวรรณปางคำ เป็นที่พระเทพวงศา (เจ้าก่ำ) เจ้าผู้ครองเมืองเขมราษฎร์ธานีพระองค์แรก (พ.ศ. 2357-2369) ปกครองเมืองเขมราษฎร์ธานีโดยร่มเย็นสืบมา

ชื่อบ้านนามเมือง เขมราษฎร์ธานี หรือ เขมราฐ แต่ก็มีความหมายเดียวกันคือ

* เขม เป็นคำมาจากภาษาบาลี หมายถึง ความเกษมสุข โดยคำที่เทียบเคียงคือคำว่า "เกษม" ที่มาจากภาษาสันสกฤต* ราษฎร เป็นคำที่มาจากภาษาลีสันสกฤตมีความหมายตรงกับ “รัฐ”  หรือ “รัฏฐ” ซึ่งมาจากภาษาบาลี หมายถึง แว่นแคว้น หรือดินแดนนั้นเองดังนั้น คำว่า "เขมราษฎร์ธานี" หรือ "เขมราฐ" จึงมีความหมายรวมว่า ดินแดนแห่งความเกษมสุข

ระหว่างปี พ.ศ. 2369 เกิดศึกระหว่างกรุงเทพมหานครกับนครเวียงจันทน์ เจ้าอนุวงศ์ ได้บัญชาการให้เจ้าราชบุตรแห่งนครจำปาศักดิ์ ยกทัพมายึดเมืองเขมราษฎร์ธานี แลขอให้พระเทพวงศา (เจ้าก่ำ) เข้าร่วมตีกรุงเทพฯ ด้วย แต่ทว่าพระเทพวงศานั้นไม่ยินยอมจะเข้าด้วยกับแผนการ และการศึกครั้งนี้ จึงเป็นเหตุให้พระเทพวงศาถูกจับประหารชีวิต คล้ายกับเหตุการณ์ของพระยาภักดีชุมพล (แล) แห่งเมืองชัยภูมิ จึงทำให้เมืองเขมราษฎร์ธานีว่างเว้นเจ้าผู้ครองเมือง โดยพระเทพวงศา (เจ้าก่ำ) นั้น ท่านมีบุตร และบุตรี 4 คน คือ

• 1. ท้าวบุญจันทร์
• 2. ท้าวบุญเฮ้า
• 3. ท้าวชำนาญไพรสณฑ์ (แดง) ต่อมาเป็นที่พระกำจรจาตุรงค์ (แดง) เจ้าเมืองวารินทร์ชำราบ คนที่ 1
• 4. นางหมาแพง

ปี พ.ศ. 2371 พระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 3 พระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ท้าวบุญจันทร์ บุตรพระเทพวงศา (เจ้าก่ำ) เป็นที่พระเทพวงศา (บุญจันทร์) เจ้าผู้ครองเมืองเขมราษฎร์ธานี คนที่ 2 (พ.ศ. 2371-2395) ซึ่งพระเทพวงศา (บุญจันทร์) ท่านมีบุตรชาย 2 คน คือ ท้าวบุญสิงห์ และท้าวบุญชัย และทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เมืองโขงเจียม และเมืองเสมี๊ยะ ขึ้นตรงต่อเจ้าเมืองจำปาสัก มาขึ้นตรงต่อเมืองเขมราษฎร์ธานี

ปี พ.ศ. 2396 ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ท้าวบุญเฮ้า บุตรพระเทพวงศา (เจ้าก่ำ) เป็นที่พระเทพวงศา (บุญเฮ้า) เจ้าเมืองเขมราษฎร์ธานี คนที่ 3 (พ.ศ. 2396-2408)

ปี พ.ศ. 2408 ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ท้าวบุญสิงห์ บุตรพระเทพวงศา (บุญจันทร์) เป็นที่พระเทพวงศา (บุญสิงห์) เจ้าเมืองเขมราษฎร์ธานี คนที่ 4 (พ.ศ. 2408-2428) และถือต้นสานสกุลอมรสิน และอมรสิงห์) มีบุตร 2 คน คือ ท้าวจันทบรม (เสือ) และท้าวขัตติยะ (พ่วย)

ปี พ.ศ. 2388 เมื่อโปรดเกล้าให้ตั้งบ้านคำเมืองแก้วขึ้นเป็นเมืองคำเขื่อนแก้ว และปี พ.ศ. 2401 ยกบ้านค้อใหญ่ขึ้นเป็นเมืองอำนาจเจริญ ให้ท้าวจันทบรม (เสือ) บุตรพระเทพวงศา (บุญสิงห์) เป็นที่พระอมรอำนาจ เจ้าเมืองอำนาจเจริญคนแรก โดยให้เมืองทั้งสองขึ้นตรงต่อเมืองเขมราฐ

ปี พ.ศ. 2428 ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ท้าวขัตติยะ (พ่วย) บุตรพระเทพวงศา (บุญสิงห์) เป็นที่พระเทพวงศา (พ่วย) เจ้าเมืองเขมราษฎร์ธานี ลำดับที่ 5 (พ.ศ. 2428-2435)

ปี พ.ศ. 2440-2442 พระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมหลวงสรรพสิทธิประสงค์ ทรงโปรดเกล้าฯ ให้ท้าวโพธิสาร (คำบุ) เป็นที่พระเขมรัฐเดชชนารักษ์ ผู้ตำแหน่งผู้ว่าราชการเมืองเขมราฐ ให้ท้าวโพธิราช (หล้า) เป็นที่พระเขมรัฐศักดิ์ชนาบาล ตำแหน่งปลัดเมือง ให้ท้าวโพธิสารราช (ห้อ) เป็นที่พระเขมรัฐกิจบริหาร ตำแหน่งยกกระบัตรเมือง และหลวงจำนงค์ (แสง) เป็นที่หลวงเขมรัฐการอุตส่าห์ ตำแหน่งผู้ช่วยผู้ว่าราชการเมือง

ปี พ.ศ. 2445 ทางราชการได้ปรับลดฐานะเมืองโขงเจียม เมืองคำเขื่อนแก้ว เมืองอำนาจเจริญ และเมืองวารินทร์ชำราบ ที่เคยขึ้นตรงต่อเมืองเขมราฐ ให้เป็นอำเภอแต่คงให้ขึ้นตรงต่อเมืองเขมราฐเช่นเดิม ส่วนเมืองเขมราฐให้แบ่งออกเป็น 2 อำเภอคือ อำเภออุไทยเขมราฐ และอำเภอปจิมเขมราฐ มี * พระเขมรัฐเดชชนารักษ์ (คำบุ) เป็นผู้ว่าราชการเมืองเขมราฐ

• พระเขมรัฐศักดิ์ชนาบาล (หล้า) เป็นปลัดเมือง
• พระเขมรัฐกิจบริหาร (ห้อ) เป็นยกระบัตรเมือง
• ท้าวสิทธิกุมาร รักษาการแทนนายอำเภออุไทยเขมราฐ
• ท้าวมหามนตรี รักษาการแทนนายอำเภอปจิมเขมราฐ
• หลวงธรรโมภาสพัฒนเดช (ทอง) รักษาการแทนนายอำเภออำนาจเจริญ
• ท้าวจารจำปา รักษาการแทนนายอำเภอคำเขื่อนแก้ว
• ท้าวสน รักษาการแทนนายอำเภอโขงเจียม
• ราชวงศ์ (บุญ) รักษาการแทนนายอำเภอวารินทร์ชำราบ

อันมีอำนาจปกครอง 6 อำเภอ แสดงให้เห็นว่าเมืองเขมราฐยังเป็นเมืองที่มีความสำคัญมาก

ครั้นในสมัยพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงปฏิรูปการปกครองครั้งใหญ่ ปรับปรุงการปกครองส่วนภูมิภาคครั้งใหญ่ เพื่อให้บังเกิดผลตามที่กำหนดใน “พระราชบัญญัติลักษณะปกครองท้องที่ ร.ศ. 116” มณฑลอีสานถูกแบ่งออกเป็น 8 บริเวณ สำหรับเมืองอุบลราชธานี มีอยู่ 3 เมือง คือ เมืองอุบลราชธานี เมืองยโสธร และเมืองเขมราฐ

ต่อมาในปี พ.ศ. 2452 ทางราชการได้ยุบอำเภอปจิมเขมราฐ และอำเภอคำเขื่อนแก้ว โดยให้ไปรวมกับอำเภออุไทยเขมราฐ และในปลายปี พ.ศ. 2452 ทางราชการได้ถูกลดฐานะเมืองเขมราฐลงเป็นอำเภอเขมราฐ ส่วนอำเภอที่เคยขึ้นตรงต่อก็ให้โอนไปอยู่ในเขตการปกครองของเมืองยโสธร จังหวัดอุบลราชธานี

ปี พ.ศ. พ.ศ. 2455 อำเภอเขมราฐจึงถูกโอนย้ายมาขึ้นกับจังหวัดอุบลราชธานีจนถึงกระทั่งปัจจุบัน โดยมีพระเกษมสำราญรัฐ เป็นนายอำเภอคนแรก[2]

ปี พ.ศ. 2511 แบ่งพื้นที่อำเภอเขมราฐจัดตั้งเป็นอำเภอชานุมาน พ.ศ. 2525 แบ่งพื้นที่อำเภอเขมราฐจัดตั้งเป็นอำเภอโพธิ์ไทร และปี พ.ศ. 2537 แบ่งพื้นที่อำเภอเขมราฐจัดตั้งเป็นอำเภอนาตาล