พื้นที่อำเภอเนินมะปรางเดิมเป็นป่าดงดิบที่เต็มไปด้วยต้นไม้และสัตว์ป่า ห่างไกลจากผู้คน แต่จะมีเพียงผู้มีอาชีพพรานที่เข้ามาล่าสัตว์และหาของป่า มาสร้างกกปางและอาศัยพักแรมชั่วคราวเท่านั้น ต่อมามีกลุ่มคนจากนครไทย ด่านซ้าย และหล่มสัก อพยพย้ายถิ่นฐานเดิมเข้ามาตั้งรกรากบริเวณบ้านชมพู บ้านมุง วังโพรง ไทรย้อย จากนั้นก็ขยับขยายที่ทำกินไปที่วังยาง บ้านน้อยซุ้มขี้เหล็ก และเนินมะปราง ในที่สุด โดยตัวอำเภอเนินมะปรางเดิมเป็นหมู่บ้านเก่าแก่ตั้งมาประมาณ 42 ปี ชื่อบ้านเนินมะปราง ขึ้นกับตำบลบ้านมุง อำเภอวังทอง ลักษณะภูมิประเทศประมาณร้อยละ 45 เป็นภูเขาหินปูนอายุกว่า 300 ล้านปี มีถ้ำอยู่มากมาย จึงเป็นแหล่งซ่องสุมกำลังของผู้ก่อการร้ายคอมมิวนิสต์ มีการปลุกระดมมวลชน แทรกซึม บ่อนทำลายความมั่นคง และซุ่มโจมตีเจ้าหน้าที่รวมทั้งสถานที่ราชการอยู่เนือง ๆ ทางราชการจึงได้แยกพื้นที่บางส่วนของอำเภอวังทองตั้งเป็น กิ่งอำเภอเนินมะปราง ขึ้นเมื่อวันที่ 9 กันยายน พ.ศ. 2519 มีปลัดอำเภอหัวหน้ากิ่งอำเภอคนแรกชื่อ นายประยูร อินทรทัศน์ และได้รับการยกฐานะเป็น อำเภอเนินมะปราง เมื่อวันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2526 มีร้อยตรี สมชาย นวาวัฒน์ ดำรงตำแหน่งนายอำเภอคนแรก จัดเป็นอำเภอชั้น 3 และนับเป็นอำเภอที่ 9 ของจังหวัดพิษณุโลก ปัจจุบันมีถ้ำมากมายให้ทุกท่านได้รับชม เช่น ซากดึกดำบรรพ์ อักษรญี่ปุ่นโบราณ ฯลฯ