อำเภอเพ็ญยุคแรกมีตำนานเล่าขานต่อกันมาว่า ประมาณปี พ.ศ. 1600 - 1700 พระยาศรีสุทโธ ได้อพยพราษฎรหลบภัยจากการรุกรานของชาวข่าและขอม ซึ่งมีอำนาจในขณะนั้นมาสมทบกับขุนวรบุตร (เมืองหนองหาน) ขุนราชปากดี (เมืองหนองคาย) และพระยาคำสิงห์ (เมืองสกลนคร) มาตั้งเมืองขึ้นบริเวณลุ่มน้ำสวย

พระยาศรีสุทโธและพระนางจันทรามีพระราชธิดาองค์หนึ่ง ทรงสิริโฉมงดงาม ชื่อ พระนางเพ็ง หรือเพ็ญ เป็นที่หมายปองของเจ้าเมืองหนองหาน เจ้าเมืองหนองบัวลำภู และ เจ้าเมืองบางหนองคาย ถึงขั้นยกกองทัพและส่งทูตมาขอสร้างความวิตกกังวลให้กับพระยาศรีสุทโธ และ  พระนางเพ็ญว่า จะทำให้เกิดการรบแย่งชิงตัวพระนางเพ็ญให้เกิดการล้มตายเกิดขึ้น จึงขอเวลา 3 เดือน จากเจ้าเมืองต่างๆ ให้พระนางเพ็ญตัดสินใจ  พระนางเพ็ญคิดว่าหากตกลงเลือกเจ้าเมืองใด เจ้าเมืองที่เหลือไม่ยอม สงครามย่อมเกิดขึ้น จึงกราบทูลให้พระยาศรีสุทโธสร้างเจดีย์ภายในกลวงและพระนางเพ็ญตัดสินใจเข้าบำเพ็ญภาวนา ภายในเจดีย์โดยให้ช่างโบกปูนปิดทับเมื่อเจ้าเมืองทั้งสาม ทราบข่าวการสิ้นพระชนม์ของพระนางเพ็ญ จึงพากันยกทัพกลับและเพื่อเป็นอนุสรณ์ชาวเมืองจึงตั้งชื่อเมืองว่า "เมืองเพ็ญ" ปัจจุบันมีธาตุ (เจดีย์) พระนางเพ็ญ อยู่ที่วัดเกาะแก้ว ริมลำน้ำเพ็ญ ในเขตเทศบาลตำบลเพ็ญ

อำเภอเพ็ญยุคปัจจุบัน เมืองเพ็ญได้ยกฐานะเป็นอำเภอเมื่อปี พ.ศ. 2450 มีพระยาอนุชาติวุฒิคุณเป็นนายอำเภอคนแรก ตั้งแต่ ปี 2450 - 2456  และตั้งแต่ปี 2456 ถึง 10 ธันวาคม 2544 มีผู้ดำรงตำแหน่งนายอำเภอเพ็ญรวม 35 คน ว่าที่ พันตรี วีรยุทธไวยภาษ ดำรงตำแหน่ง นายอำเภอเพ็ญ คนที่ 38 ตั้งแต่ 8 มกราคม 2550 จนถึงปัจจุบัน[1]

• วันที่ 13 กันยายน 2468 ยุบตำบลเชียงหวาง ไปรวมขึ้นกับตำบลนาพู่[2]
• วันที่ 1 เมษายน 2480 เปลี่ยนแปลงเขตจังหวัดอุดรธานี และจังหวัดหนองคาย โอนโอนตำบลทุ่งหลวง อำเภอเพ็ญ จังหวัดอุดรธานี ไปขึ้นกับ อำเภอโพนพิสัย จังหวัดหนองคาย[3]
• วันที่ 10 มิถุนายน 2490 ตั้งตำบลจอมศรี แยกออกจากตำบลบ้านธาตุ[4]
• วันที่ 7 มกราคม 2500 จัดตั้งสุขาภิบาลเพ็ญ ในท้องที่บางส่วนของตำบลเพ็ญ[5]
• วันที่ 31 มีนาคม 2507 ตั้งตำบลนาบัว แยกออกจากตำบลสุมเส้า[6]
• วันที่ 25 พฤษภาคม 2508 ตั้งตำบลเชียงหวาง แยกออกจากตำบลนาพู่[7]
• วันที่ 25 เมษายน 2510 ตั้งตำบลบ้านยวด แยกออกจากตำบลสร้างคอม ตำบลบ้านเหล่า และตำบลเพ็ญ[8]
• วันที่ 9 พฤศจิกายน 2514 ตั้งตำบลเชียงดา แยกออกจากตำบลสร้างคอม[9]
• วันที่ 20 พฤษภาคม 2518 แยกพื้นที่ตำบลสร้างคอม ตำบลบ้านยวด และตำบลเชียงดา อำเภอเพ็ญ มาตั้งเป็น กิ่งอำเภอสร้างคอม ขึ้นกับอำเภอเพ็ญ[10]
• วันที่ 10 ตุลาคม 2529 ตั้งตำบลเตาไห แยกออกจากตำบลบ้านเหล่า[11]
• วันที่ 21 พฤษภาคม 2533 ยกฐานะจากกิ่งอำเภอสร้างคอม อำเภอเพ็ญ เป็น อำเภอสร้างคอม[12]
• วันที่ 7 กันยายน 2533 ตั้งตำบลโคกกลาง แยกออกจากตำบลเพ็ญ[13]
• วันที่ 13 กันยายน 2534 ตั้งตำบลสร้างแป้น แยกออกจากตำบลนาบัว[14]
• วันที่ 25 พฤษภาคม 2542 ยกฐานะจากสุขาภิบาลเพ็ญ เป็นเทศบาลตำบลเพ็ญ