อำเภอเมืองขอนแก่นอยู่ห่างจากกรุงเทพมหานครไปตามทางรถยนต์ 449 กิโลเมตร จากกรุงเทพฯ ใช้ถนนพหลโยธินจนถึงจังหวัดสระบุรี ตรงหลักกิโลเมตรที่ 107 แยกขวาเข้าถนนมิตรภาพ ผ่านจังหวัดนครราชสีมาจนถึงจังหวัดขอนแก่น

อีกเส้นทางหนึ่ง เมื่อถึงสระบุรีแล้วตรงไปตามถนนสระบุรี-ลำนารายณ์ แยกขวาเข้าเส้นทางม่วงค่อม-ด่านขุนทด-ชัยภูมิ-ขอนแก่น หรือสระบุรี-ลำนารายณ์-ลำนารายณ์-ชัยภูมิ-มัญจาคีรี-พระยืน-ขอนแก่น

ใช้เวลาเดินทางประมาณ 7 ชั่วโมง รถออกจากสถานีขนส่งสายตะวันออกเฉียงเหนือ (หมอชิต 2) โดยมีรถโดยสารธรรมดา รถปรับอากาศ และรถนอนพิเศษชนิด 24 ที่นั่ง

นอกจากนีเ บริษัทขนส่ง จำกัด และรัฐวิสาหกิจรถเมล์นครหลวงเวียงจันทน์ ได้ร่วมเปิดเส้นทางเดินรถระหว่าง ขอนแก่น-นครหลวงเวียงจันทน์ โดบจัดรถปรับอากาศมาตรฐาน 45 ที่นั่ง ให้บริการ 2 เที่ยวต่อวัน มีต้นทางและปลายทางที่สถานีขนส่งผู้โดยสารจังหวัดขอนแก่น แห่งที่ 2 และสถานีรถเมล์ขนส่งผู้โดยสารตลาดเช้า นครหลวงเวียงจันทน์ โดยไม่มีจุดจอดระหว่างทาง

รถไฟ

ขบวนรถไฟออกจากสถานีรถไฟกรุงเทพ (หัวลำโพง) ผ่านจังหวัดขอนแก่น ไปยังอุดรธานีและหนองคายทุกวัน รถที่ให้บริการมีทั้งรถเร็วที่ 133, รถด่วนดีเซลราง 75 และ 77 และรถด่วนพิเศษอีสานมรรคา (ขบวนที่ 25)

อำเภอเมืองขอนแก่นมีสถานีรถไฟทั้งหมด 3 แห่ง ได้แก่ ท่าพระ, ขอนแก่น และสำราญ

เครื่องบิน

ท่าอากาศยานขอนแก่นมีสายการบินที่ให้บริการจากท่าอากาศยานดอนเมือง ได้แก่ นกแอร์, ไทยแอร์เอเชีย ไทยไลออนแอร์ และไทยสมายล์ และมีสายการบินที่ให้บริการจากท่าอากาศยานสุวรรณภูมิ ได้แก่ ไทยสมายล์ นอกจากนี้ยังมีเส้นทางการบินระหว่างภูมิภาค ได้แก่ ขอนแก่น–เชียงใหม่ (ไทยแอร์เอเชีย) ขอนแก่น–อู่ตะเภา (ไทยแอร์เอเชีย) ขอนแก่น–ภูเก็ต (ไทยแอร์เอเชีย) และขอนแก่น–หาดใหญ่ (ไทยแอร์เอเชีย)