อำเภอโขงเจียมห่างจากตัวจังหวัดอุบลราชธานีไปทางทิศตะวันออก 75 กิโลเมตร โดยใช้ถนนสถิตนิมานกาล (ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 217) จากวารินชำราบ-สว่างวีระวงศ์-พิบูลมังสาหาร เลี้ยวซ้ายผ่านสี่แยกธนาคารออมสิน ตรงไป ข้ามสะพานข้ามแม่น้ำมูล แล้วเลี้ยวขวาไปตามทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2222 ประมาณ 30 กิโลเมตร ถึงอำเภอโขงเจียม นอกจากเส้นทางนี้ แล้วยังมีเส้นทางอื่นที่จะเดินทางมาได้ คือ เส้นทางอุบลราชธานี-ตระการพืชผล 50 กิโลเมตร เลี้ยวขวาที่อำเภอตระการพืชผล เข้าทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2134 อีก 60 กิโลเมตรถึงอำเภอโขงเจียม และเส้นทางสุดท้าย คือ อุบลราชธานี-ตาลสุม-โขงเจียม ระยะทาง 75 กิโลเมตร แต่สภาพถนนไม่สะดวกต่อการเดินทาง นอกจากนี้ยังมีทางหลวง 2112 เขมราฐ-โขงเจียม ซึ่งเป็นถนนเข้าสู่แหล่งท่องเที่ยวที่สำคัญของจังหวัดหลายแห่ง