อำเภอโนนสะอาด เดิมอยู่ในเขตการปกครองของอำเภอกุมภวาปี จังหวัดอุดรธานี เป็นท้องถิ่นที่ตั้งของเส้นทางแยกสำหรับผู้ที่เดินทางจากกรุงเทพฯ ไปยังภาคอีสานตอนบน โดยเส้นทางจะเป็นเส้นทางแยกออกจากกันที่บ้านกุดดอกคำ ตำบลโพธิ์ศรีสำราญในปัจจุบัน ส่วนเส้นทางอีกสายหนึ่งจะแยกไปทางทิศตะวันออกเข้าสู่จังหวัดสกลนครและนครพนม ซึ่งเป็นชุมทางการเดินทางที่สำคัญในอดีต และยังคงสภาพเดิมให้เห็นอยู่ในปัจจุบัน ต่อมาได้มีการพัฒนาตัดเส้นทางคมนาคมใหม่ โดยมีการก่อสร้างถนนมิตรภาพ ช่วงขอนแก่น – อุดรธานี ระหว่าง พ.ศ. 2509–2515 ทำให้การคมนาคมสะดวกสบาย ความเจริญรุ่งเรืองจึงขยายตัวมาสู่บ้านโนนสะอาด ตำบลโนนสะอาด ซึ่งแยกจากตำบลโพธิ์ศรีสำราญ ด้วยอิทธิพลของเส้นทางถนนมิตรภาพ ทำให้ประชาชนกลุ่มชาติพันธุ์ไทยลาวหรือไทยอีสานซึ่งอพยพมาจากจังหวัดต่าง ๆ ในภาคอีสาน ได้แก่ จังหวัดมหาสารคาม จังหวัดร้อยเอ็ด จังหวัดกาฬสินธุ์ จังหวัดยโสธร จังหวัดอุบลราชธานี จังหวัดขอนแก่นและจังหวัดศรีสะเกษ ที่เป็นคนท้องถิ่นจังหวัดอุดรธานี มีอยู่ไม่มากนักซึ่งส่วนใหญ่จะอพยพมาจากจังหวัดมหาสารคามและจังหวัดร้อยเอ็ดอยู่เกือบร้อยละ 70 ของประชากรทั้งหมดของอำเภอโนนสะอาด โดยต่างอพยพมาเพื่อจับจองที่ดิน ตั้งถิ่นฐาน และทำการเกษตร เมื่อประมาณ พ.ศ. 2470 เป็นต้นมา เมื่อความเจริญขยายตัวมาสู่บ้านโนนสะอาดและมีผู้คนอพยพมาที่บ้านโนนสะอาดเพิ่มมากขึ้นกลายเป็นชุมชนใหญ่ ประกอบกับอำเภอกุมภวาปีเป็นอำเภอใหญ่และมีพื้นที่การปกครองของกว้างไกล ทางราชการจึงได้ยกฐานะบ้านโนนสะอาดขึ้นเป็น "กิ่งอำเภอโนนสะอาด" เมื่อวันที่ 20 มกราคม พ.ศ. 2517 โดยในครั้งแรกมี 3 ตำบล คือ ตำบลโนนสะอาด, ตำบลโพธิ์ศรีสำราญ และตำบลบุ่งแก้ว และได้มีพระราชกฤษฎีกายกฐานะให้เป็น อำเภอโนนสะอาด เมื่อวันที่ 13 เมษายน พ.ศ. 2520