เมื่อประมาณปี พ.ศ. 2321-2322 ท้าวคำผง ท้าวทิดพรม และท้าวก่ำ บุตรของพระวอ พระตา ได้หนีภัยสงครามพระเจ้าสิริบุญสาร เจ้านครเวียงจันทน์ เข้ามาพึ่งพระบรมโพธิสมภารสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช ได้มาสร้างเมืองขึ้นที่บริเวณดงอู่ผึ้ง ใกล้ลำน้ำมูล (ซึ่งในปัจจุบันคือที่ตั้งของจังหวัดอุบลราชธานี) ต่อมาได้มีกลุ่มคนอพยพเข้ามาอยู่ในท้องที่ของเมืองเขมราฐ โดยตั้งบ้านเรือนอยู่ที่บ้านซังและบ้านเก่า ห่างจากบ้านโพธิ์ไทรไปทางทิศตะวันตกประมาณ 1 กิโลเมตร เมื่อมีผู้คนมากขึ้นจึงได้เคลื่อนย้ายมาตั้งรกรากอยู่ที่บ้านกลางและบ้านหนองคูณ เมื่อประมาณปี พ.ศ. 2365 และตั้งชื่อบ้านว่า บ้านโพธิ์ไทร โดยถือเอาความศักดิ์สิทธิ์และความสำคัญของต้นโพธิ์และต้นไทรซึ่งอยู่ตั้งที่วัดศรีบุญเรือง และมีนายอิธิราช คุณพาที เคยเป็นผู้ปกครองบ้านโพธิ์ไทรในยุดหนึ่ง

เมื่อวันที่ 13 พฤษภาคม พ.ศ. 2521 ได้มีประกาศกระทรวงมหาดไทยแบ่งท้องที่อำเภอเขมราฐ จังหวัดอุบลราชธานี ตั้งเป็น กิ่งอำเภอโพธิ์ไทร และต่อมาก็ได้รับการยกฐานะขึ้นเป็น อำเภอโพธิ์ไทร ตามพระราชกฤษฎีกาตั้งอำเภอพญาเม็งราย อำเภอพบพระ อำเภอทับคล้อ อำเภอบ้านโคก และอำเภอโพธิ์ไทร เมื่อปี พ.ศ. 2530 ประกาศในราชกิจจานุเบกษา ฉบับพิเศษ ลงวันที่ 12 สิงหาคม พ.ศ. 2530