เจ้าหญิงมารีอา กริสตีนาประสูติเมื่อวันที่ 12 ธันวาคม พ.ศ. 2454 ณ พระราชวังหลวง กรุงมาดริด โดยเป็นพระราชธิดาองค์เล็กในพระเจ้าอัลฟอนโซที่ 13 แห่งสเปน พระราชโอรสพระองค์เดียวของพระเจ้าอัลฟอนโซที่ 12 แห่งสเปน และ สมเด็จพระราชินีมาเรีย คริสตินาแห่งสเปน กับ สมเด็จพระราชินีวิกตอเรีย ยูจีนีแห่งสเปน พระธิดาองค์เดียวในเจ้าชายเฮนรีแห่งแบ็ตเต็นเบิร์ก และ เจ้าหญิงเบียทริซแห่งสหราชอาณาจักร พระราชธิดาองค์เล็กของสมเด็จพระราชินีนาถวิกตอเรีย และ เจ้าชายอัลเบิร์ตแห่งแซ็กซ์-โคบูร์กและก็อตธา

เมื่อวันที่ 14 เมษายน พ.ศ. 2474 ขณะที่เจ้าหญิงมีพระชนมายุ 18 พรรษา สมเด็จพระราชาธิบดีแห่งสเปนเสด็จออกจากประเทศสเปนต่อหน้าการเดินขบวนประท้วงของพวกลัทธิสาธารณรัฐนิยม พระองค์เสด็จไปเพียงลำพังโดยทิ้งพระมเหสีกับพระโอรสและธิดาไว้ แม้ว่าจะไม่ทรงสละราชสมบัติจนกระทั่งถึงเดือนมกราคม พ.ศ. 2484 พระองค์ประทับลี้ภัยอยู่ในต่างประเทศโดยทรงมองดูประเทศสเปนที่เต็มไปด้วยการนองเลือด ความรุนแรง และความเป็นอนาธิปไตยภายใต้รัฐบาลสาธารณรัฐใหม่ อันนำไปสู่สงครามกลางเมืองของสเปนในอีกไม่กี่ปีต่อมา

เจ้าหญิงมาเรีย คริสตินาประทับอยู่ในพระราชวังหลวงกับพระชนนีและพระเชษฐา พระอนุชาและพระภคินี ทุกพระองค์ประทับในประเทศสเปนระยะสุดท้ายที่พระราชวังอันถูกปิดล้อมด้วยกลุ่มคนนิยมสาธารณรัฐ สมเด็จพระราชินีเอนาทรงสงสัยว่าครอบครัวของพระองค์จะจำต้องทนทุกข์ทรมานในชะตากรรมเดียวกับพระญาติในราชวงศ์รัสเซียหรือไม่ แต่สุดท้ายทุกพระองค์สามารถเสด็จออกจากพระราชวังไปทางประตูลับในอุทยาน มุ่งหน้าไปยังสถานีรถไฟเอสกอเรียล และประทับรถไฟข้ามชายแดนไปยังประเทศฝรั่งเศส ก่อนเสด็จต่อไปยังเมืองฟงแตนโบล