อินเตอร์สเตต 10 เมื่ออยู่ในรัฐแคลิฟอร์เนีย ตั้งแต่เมืองแซนตามอนิกาถึงทางตัดลอสแอนเจลิสตะวันออก (ตัดกับอินเตอร์สเตต 5) รู้จักกันในชื่อ แซนตามอนิกาฟรีเวย์ (Santa Monica Freeway) หรือ โรซาพาร์กสฟรีเวย์ (Rosa Parks Freeway) และตั้งแต่ทางตัดลอสแอนเจลิสตะวันออกไปจนถึงเมืองแซนเบอร์นาดีโน รัฐแคลิฟอร์เนีย ซึ่งมีความยาว 101 กิโลเมตร เรียกถนนช่วงนี้ว่า แซนเบอร์นาดีโนฟรีเวย์ (San Bernardino Freeway) เมืองสุดท้ายในรัฐแคลิฟอร์เนียที่อินเตอร์สเตต 10 ผ่านคือ คอชเชลลา

เมื่อเข้าสู่รัฐแอริโซนา อินเตอร์สเตต 10 มักถูกเรียกว่า ทางหลวงอนุสรณ์เพิร์ลฮาร์เบอร์ (Pearl Harbor Memorial Highway) เมืองสำคัญในรัฐนี้ที่เส้นทางตัดผ่านเช่น ฟีนิกซ์ กาซากรันดี ทูซอน จากนั้นจะเข้าเขตรัฐนิวเม็กซิโก ซึ่งเส้นทางส่วนนี้เคยเป็นถนนรูต 80 มาก่อน ผ่านเมืองสำคัญเช่น ลอร์ดสเบิร์ก เดมมิง และลาสครูซส์

ต่อมาเมื่อเข้าสู่รัฐเท็กซัส กฎหมายของรัฐได้กำหนดความเร็วให้ยานพาหนะขับขี่ได้ไม่เกิน 80 ไมล์/ชั่วโมง (129 กิโลเมตร/ชั่วโมง) สำหรับช่วงเอลเปโซเคาน์ตีจนถึงเคอรร์เคาน์ตี เมืองสำคัญที่ผ่านเช่น เคนต์ แซนแอนโทนีโอ ฮิวสตัน เอลแพโซ คลินท์ โดยอินเตอร์สเตต 10 ตั้งอยู่ใกล้ชายแดนสหรัฐฯ-เม็กซิโกมากที่สุดในช่วงเมืองเอลเปโซ

จากนั้นอินเตอร์สเตต 10 ก็เข้าสู่รัฐลุยเซียนา ซึ่งช่วง 29.3 กิโลเมตรแรก ตั้งแต่เมืองลาฟาเยตเตจนถึงแบตันรูช จะถูกเรียกว่า อัทชาฟาลายาสวัมพ์ฟรีเวย์ (Atchafalaya Swamp Freeway) เมืองสำคัญที่ผ่านได้แก่ เมืองเลคคาเลส ลาฟาเยตเต แบตันรูช ลาเพลส เคนเนอร์ นิวออร์ลีนส์ สลีเดล จากนั้นก็จะเข้าสู่รัฐมิสซิสซิปปี ผ่านแฮนคอร์กเคาน์ตี แฮร์ริสันเคาน์ตี และแจ็กสันเคาน์ตี เมืองที่สำคัญเช่น กัฟพอร์ต และไบโลซี

เส้นทางยังผ่านรัฐแอละแบมา ผ่านโมบีลเคาน์ตี ซึ่งเป็นปลายทางและจุดเชื่อมต่อของอินเตอร์สเตต 65 ในเมืองโมบีล ผ่านอุโมงค์จอร์จ ซี. วอลเลซลอดใต้แม่น้ำโมบีล และเข้าสู่รัฐสุดท้ายคือรัฐฟลอริดา อินเตอร์สเตตช่วงนี้มีชื่อว่า State Road 8 หรือ State Road 8A สิ้นสุดที่เมืองแจ็กสันวิลล์

อินเตอร์สเตต 10 ประสบกับพายุเฮอร์ริเคนเป็นบางครั้ง โดยเฉพาะช่วงรัฐลุยเซียนาและแอละแบมา เช่น เฮอร์ริเคนอีวานและเฮอร์ริเคนแคทรีนา ทำให้สะพานและบางส่วนของถนนเสียหายอย่างหนัก แต่ก็ได้รับการซ่อมแซมให้กลับมาใช้ได้เหมือนเดิม