ดร.อิสระ สมัครเป็นสมาชิกพรรคประชาธิปัตย์[9] และเมื่อวันที่ 11 พฤศจิกายน 2561 พรรคประชาธิปัตย์ได้จัดการประชุมใหญ่วิสามัญ เพื่อเลือกตั้งหัวหน้าพรรคและคณะกรรมการบริหารพรรคชุดใหม่ตามข้อบังคับพรรค เพื่อให้เกิดความสอดคล้องกับกฎหมายพรรคการเมืองฉบับใหม่ ดร. อิสระ เสรีวัฒนวุฒิ ได้รับการเสนอชื่อและได้รับเลือกตั้งให้ดำรงตำแหน่งรองเลขาธิการพรรคประชาธิปัตย์ ด้วยมติที่ประชุมเป็นเอกฉันท์จากที่กำหนดในข้อบังคับ ดร.อิสระได้รับการยกเว้นในคุณสมบัติการเป็นสมาชิกพรรคฯ ครบ 5 ปีจึงจะมีสิทธิ์เป็นกรรมการบริหารพรรคฯ[10] ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร ปี 2562 ดร.อิสระลงสมัครเป็นสมาชิกผู้แทนราษฎรแบบบัญชีรายชื่อ และได้รับการจัดให้อยู่ในลำดับที่ 23 ของพรรคประชาธิปัตย์[11]

ในการเข้ารับตำแหน่งประธานรัฐสภาและประธานสภาผู้แทนราษฎรของนายชวน หลีกภัย ได้แต่งตั้ง ดร. อิสระ เสรีวัฒนวุฒิ เป็นข้าราชการรัฐสภาฝ่ายการเมืองระดับบริหาร ในตำแหน่ง “เลขานุการประธานรัฐสภา” (Chief Presidential Secretary)

กระทั่งวันศุกร์ที่ 13 กันยายน พ.ศ. 2562 ก่อนการประชุมสภานาย จุติ ไกรฤกษ์ รัฐมนตรีว่าการกระทรวงการพัฒนาสังคมและความมั่นคงของมนุษย์ และ ส.ส. บัญชีรายชื่อ พรรคประชาธิปัตย์ ได้ยื่นหนังสือลาออกจากการเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรต่อนาย ชวน หลีกภัย ประธานสภาผู้แทนราษฎรโดยให้มีผลทันทีส่งผลให้ ดร. อิสระ ขยับขึ้นมาทำหน้าที่แทน [12]

นอกจากดำรงตำแหน่งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร แบบบัญชีรายชื่อ พรรคประชาธิปัตย์แล้ว ดร.อิสระ ยังได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งต่าง ๆ ทั้งในระดับนานาชาติและภายในประเทศดังนี้

• กรรมาธิการในคณะกรรมาธิการสามัญสหภาพรัฐสภาระหว่างประเทศว่าด้วยการพัฒนาที่ยั่งยืน การคลัง และการค้า(Inter-Parliamentary Union : IPU Committee on Sustainable Development, Finance and Trade)
• สมาชิกคณะมนตรีบริหารด้านความปลอดภัยบนท้องถนนในภูมิภาคเอเซียตะวันออกเฉียงใต้แห่งอาเซียนร่วมกับองค์การอนามัยโลก (Leadership Council ASEAN-WHO South-East Asia for Road Safety Network)
• โฆษกคณะกรรมาธิการการเงิน การคลัง สถาบันการเงิน และตลาดการเงิน สภาผู้แทนราษฎร
• กรรมาธิการวิสามัญพิจารณาศึกษาข้อเท็จจริงและแนวทางการบริหารจัดการกองทุนเงินให้กู้ยืมเพื่อการศึกษา (กยศ.)
• กรรมาธิการวิสามัญพิจารณาศึกษาโครงการก่อสร้างอาคารรัฐสภาแห่งใหม่
• กรรมาธิการวิสามัญพิจารณาร่างข้อบังคับว่าด้วยประมวลจริยธรรมของสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรและกรรมาธิการ พ.ศ. ...
• โฆษกคณะอนุกรรมาธิการติดตามระบบการเงิน การคลัง สถาบันการเงิน และตลาดการเงิน สภาผู้แทนราษฎร
• ที่ปรึกษาคณะกรรมการบริหาร กลุ่มมิตรภาพรัฐสภาไทย-โรมาเนีย
• รองประธานคณะกรรมการบริหาร กลุ่มมิตรภาพรัฐสภาไทย-โปรตุเกส
• เลขานุการและคณะกรรมการบริหาร กลุ่มมิตรภาพรัฐสภาไทย-เบลเยียม
• สมาชิกกลุ่มมิตรภาพรัฐสภาไทย-สหราชอาณาจักร
• สมาชิกกลุ่มมิตรภาพรัฐสภาไทย-ลิทัวเนีย