จุดเริ่มต้นของอุทยานการเรียนรู้ป๋วย 100 ปี ธีรพล นิยม พูดคุยกับสุลักษณ์ ศิวรักษ์ และชาญวิทย์ เกษตรศิริ เกี่ยวกับการออกแบบสร้างสรรค์โครงการอะไรสักอย่างเพื่อระลึกถึง อ.ป๋วย จึงเห็นว่า การทำสวนสาธารณะน่าจะเหมาะสมที่สุด จากนั้นธีรพลจึงชวนกชกร วรอาคม แห่งบริษัทแลนด์โพรเซส กับปราณิศา บุญค้ำ ภาควิชาภูมิสถาปัตยกรรม คณะสถาปัตยกรรมศาสตร์และการผังเมือง มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ มาร่วมสร้างสรรค์โครงการขึ้น เพื่อเสนอกับมหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ จนได้รับอนุมัติจากมหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์[7] โครงการมีวงเงินการก่อสร้างราว 1,000 ล้านบาท ส่วนอาคารได้รับงบประมาณจากทางรัฐบาล แต่ส่วนสวนสาธารณะ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ได้จัดการระดมทุนสร้าง 150 ล้านบาท[8]

โครงการเริ่มก่อสร้าง 27 กรกฎาคม พ.ศ. 2559 เปิดอาคารในวันที่ 10 ธันวาคม พ.ศ. 2562 โดยสมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมหลวงราชสาริณีสิริพัชร มหาวัชรราชธิดาเสด็จพระราชดำเนินมาทรงเปิดอาคาร[9]