ภูมิประเทศส่วนใหญ่เป็นเทือกเขาสูงชันสลับซับซ้อน มีพื้นที่ราบอยู่เพียงเล็กน้อย บริเวณที่ทำการอุทยานฯ อยู่สูงจากระดับน้ำทะเลปานกลางประมาณ 1,000 เมตร มีแนวทิวเขาถนนธงชัย ผ่านกลางอุทยานฯ ลักษณะเป็นสันปันน้ำซึ่งเป็นเส้นแบ่งเขตระหว่างอำเภอเมืองตากกับอำเภอแม่สอด เป็นต้นกำเนิดของห้วยสำคัญๆ เช่น ทางด้านอำเภอแม่สอด ได้แก่ ห้วยตะปูเคาะ ห้วยยะอุ ห้วยปลาหลด ห้วยพลูใหญ่ ห้วยผักหละ ห้วยพระเจ้า ห้วยปูแป้ ห้วยผาแกว และห้วยสะมึนหลวง ไหลไปรวมกันเป็นห้วยแม่ละเมา ทางด้านอำเภอเมืองตากมีจำนวน 7 ห้วย ได้แก่ ห้วยปางอ้า ห้วยสลักพระ ห้วยน้ำดิบ ห้วยบง ห้วยช้างไล่ ห้วยโปร่งสัก และห้วยไม้ห้าง ซึ่งไหลลงมารวมเป็นห้วยแม่ท้อ แล้วไหลลงสู่แม่น้ำปิง