อุทยานแห่งชาติตาพระยาตั้งอยู่บนเขตภูเขาสูงจากทิวเขาบรรทัดตลอดแนวจนไปถึงทิวเขาพนมดงรัก เป็นแนวเขตติดต่อระหว่างไทยกับกัมพูชาตั้งแต่หลักเขตประเทศที่ 24 ถึงหลักเขตที่ 28 วางตั้งในแนวทิศตะวันตกไปทิศตะวันออก สูงจากระดับน้ำทะเลประมาณ 206–579 เมตร ยอดเขาที่สูงที่สุดคือ ยอดเขาพรานนุช ความสูง 579 เมตรจากระดับน้ำทะเล มีความลาดชันเฉลี่ยทั้งพื้นที่ประมาณร้อยละ 35 บริเวณที่ตั้งอยู่ทางทิศตะวันออกเฉียงใต้ของที่ราบสูงโคราช ซึ่งมีความสูงเฉลี่ยประมาณ 100–200 เมตร จากระดับน้ำทะเล ประกอบด้วยเขาเขาวง เขาสะแกกรอง เขาบรรทัด เขาเนินหิน เขาพนมแม่ไก่ เป็นต้นน้ำลำธารของลำสะโดน ห้วยซับกระโดน ลำนางรอง ลำจันหัน ห้วยตรุมะเมียง ห้วยแห้ง ห้วยละหอกพลวง ห้วยดินทราย ห้วยนาเหนือ ห้วยพลู และห้วยเมฆา