ความดีความชอบของอู๋ซานกุ้ย ทำให้ได้รับแต่งตั้งให้เป็นผิงซีอ๋อง ปกครองมณฑลยูนนาน ชายแดนทางตอนใต้ ในรัชสมัยฮ่องเต้ซุ่นจื้อ และก่อนหน้านั้นหวงไท่จี๋ได้ยกธิดาองค์ที่ 14 ให้สมรสกับบุตรชายของอู๋ซานกุ้ยด้วยเพื่อเป็นการตอบแทน ต่อมาในรัชสมัยฮ่องเต้คังซี พระองค์ต้องการขจัดอำนาจของเจ้าศักดินาต่าง ๆ ที่ปกครองหัวเมืองเพราะเกรงอิทธิพลของพวกนี้จะกระทบต่อพระราชอำนาจในการปกครองของพระองค์ จึงออกนโยบายเพื่อริดรอนการสืบทอดอำนาจของเจ้าศักดินาเหล่านี้ อู๋ซานกุ้ยจึงพยายามรวบรวมกำลังก่อการกบฏ โดยยื่นข้อเสนอให้ฮ่องเต้คังซีนำชาวแมนจูทั้งหมด อพยพกลับไปตั้งอาณาจักรของตนที่แมนจูเรีย และเรียกเอาเงินถึง 9 ล้านตำลึงแล้วจะไม่เอาผิด ในปี ค.ศ. 1673 อู๋ซานกุ้ยได้เคลื่อนทัพจากมณฑลยูนาน เปลี่ยนมาใส่ชุดออกรบของราชวงศ์หมิง อ้างว่าต้องการที่จะแก้แค้นแทนราชวงศ์หมิงที่ล่มสลายไป ทว่าประชาชนยังจำได้ดีว่าอู๋ซานกุ้ยเป็นคนเปิดด่านซันไห่กวน เชิญทหารแมนจูเข้ามา การกล่าวอ้างเช่นนี้จึงไม่มีใครยอมเชื่อ และไม่มีใครให้ความร่วมมือในตอนแรก

แต่การเคลื่อนทัพเป็นไปอย่างราบรื่น ทัพกบฏเอาชนะไปตลอด บุกตีไปจนถึงหูหนัน จากนั้นส่งคนไปติดต่อให้ซั่งจือซิ่นกับเกิ่งจิงจง 2 อดีตขุนนางราชวงศ์หมิงที่ทรยศต่อแผ่นดินและได้รับบรรดาศักดิ์เช่นเดียวกับอู๋ซานกุ้ยเข้าร่วมกองทัพกบฏกับอู๋ซานกุ้ยด้วย

การก่อกบฏของทั้งสาม ได้สามารถยึดครองพื้นที่ทางใต้ทั้งหมดของจีนเอาไว้ได้ ทว่าฮ่องเต้คังซีเองก็ยังไม่แพ้ ยังทำการคัดเลือกแม่ทัพนายกอง ระดมกำลังทหารเข้าต่อกร และยกเลิกการปลดบรรดาศักดิ์ของซั่งจือซิ่น และเกิ้งจิงจงไว้ก่อน จนกระทั่งผลการศึกผลัดเปลี่ยนเป็นฝ่ายอู๋ซานกุ้ยเริ่มเพลี่ยงพล้ำ ในที่สุดทั้งสองก็ยอมแพ้ต่อราชสำนักชิง

แม้ช่วงแรกอู๋ซานกุ้ยจะทำศึกประสบชัยมาโดยตลอด ทว่าทหารชิงกลับมีมากและเข้มแข็งขึ้นเรื่อย ๆ ในขณะที่กำลังของอู๋ซานกุ้ยค่อย ๆ อ่อนโทรมลง อู๋ซานกุ้ยเริ่มรู้ว่าไม่สามารถต้านทานได้อีกและในที่สุดก็ป่วยหนักเสียชีวิตไปในปี ค.ศ. 1681 กองทัพชิงได้แบ่งทัพออกเป็น 3 สายบุกเข้าตีเมืองคุนหมิง อู๋ซื่อฝาน (吳世璠) หลานของอู๋ซานกุ้ยต้องฆ่าตัวตาย กองทัพชิงจึงสามารถพิชิตผนวกดินแดนทางภาคใต้กลับคืนมาได้

จากเหตุการณ์ทั้งหมดนี้ ทำให้เรื่องราวของอู๋ซานกุ้ยยังคงถูกเล่าขานมาจนปัจจุบัน ซึ่งจากพฤติกรรมดังกล่าวทำให้อู๋ซานกุ้ยได้รับการประณามว่า เป็น "คนขายชาติ" ต่างจากหลี่ จื้อเฉิงที่ถูกยกย่องว่าเป็นวีรบุรุษ[1][2][3][4]