เรื่องราวดำเนินเหตุการณ์หลังจาก อเวนเจอร์ส: มหาสงครามล้างจักรวาล แอนท์-แมน และ เดอะ วอสพ์ และ กัปตัน มาร์เวล หลังธานอสเปิดใช้งานถุงมืออินฟินิตีสำเร็จ[N 1] ครอบครัวของคลินต์ บาร์ตันสลายไปพร้อมกับสิ่งมีชีวิตครึ่งจักรวาล เนบิวลาและโทนี สตาร์กถูกทิ้งไว้ในยานอวกาศพร้อมกับเสบียงที่ใกล้จะหมดลง แต่แครอล แดนเวอร์ส มาพบเข้าและช่วยพากลับสู่โลกมารวมกับทีมอเวนเจอร์สที่ยังเหลือ[N 2] ได้แก่ นาตาชา โรมานอฟ, บรูซ แบนเนอร์, สตีฟ โรเจอร์ส, ร็อกเก็ต, ธอร์ และเจมส์ โรดส์ สมาชิกในทีมวางแผนขโมยมณีอินฟินิตีคืนจากธานอสเพื่อใช้หินนั้นย้อนการกระทำของเขา และเดินทางไปยังดาวที่อยู่ของธานอสในปัจจุบัน แต่ก็พบว่าธานอสได้ใช้พลังของมณีทำลายตัวเองเพื่อไม่ให้มีใครนำไปใช้ได้อีก ธอร์บันดาลโทสะใช้ขวานบั่นศีรษะของธานอสจนสิ้นชีวิต

5 ปีต่อมา ค.ศ. 2023 ชาวโลกยังตกอยู่ในความเศร้าโศกจากการสูญเสีย แต่ธรรมชาติของโลกก็อุดมสมบูรณ์ ไม่มีสงคราม ไม่มีการขาดแคลน ไม่มีความขัดแย้งอีก สมาชิกทีมอเวนเจอร์สต่างใช้ชีวิตของตนเองต่อไป โรมานอฟเดินทางไปญี่ปุ่น เพื่อรับคลินต์ บาร์ตัน กลับมาร่วมทีม แบนเนอร์ประสบความสำเร็จในการควบคุมฮัลค์ และประสานเข้าเป็นร่างเดียวกันในนามศาสตราจารย์ฮัลค์ ธอร์กลายเป็นผู้ปกครองขี้เมาไร้ความรับผิดชอบแห่งดินแดนนิวแอสการ์ดในทอนส์เบิร์ก ประเทศนอร์เวย์ สกอตต์ แลงหลบหนีออกจากมิติควอนสตัมได้ในที่สุด[N 3] เขาอธิบายต่อโรมานอฟและโรเจอร์สว่าแม้เวลาบนโลกจะผ่านไปถึงห้าปี แต่จากมุมมองของเขา เวลาในมิติควอนตัมผ่านไปเพียงห้าชั่วโมงเท่านั้น จึงตั้งสมมติฐานว่าสามารถใช้มิติควอนตัมในการเดินทางข้ามเวลาได้ ทั้งสามจึงนำแผนการไปเสนอต่อสตาร์ก ซึ่งบัดนี้ใช้ชีวิตเรียบง่ายกับเพพเพอร์ พ็อตส์ และบุตรสาวหนึ่งคน โดยเสนอให้เดินทางย้อนเวลาไปขโมยมณีอินฟินิตีจากช่วงเวลาต่าง ๆ ก่อนที่ธานอสจะสามารถรวบรวมได้ ตอนแรกสตาร์กปฏิเสธเนื่องจากกังวลว่าอาจมีผลกระทบต่อประวัติศาสตร์และเส้นเวลา แต่หลังจากรำลึกถึงความทรงจำจากรูปถ่ายของเขากับพีเตอร์ พาร์คเกอร์ ก็ตัดสินใจร่วมแผนการด้วยกัน

อเวนเจอร์สแยกกันเป็นสี่กลุ่มเพื่อทำภารกิจ แบนเนอร์, โรเจอร์ส, แลง, และสตาร์ก เดินทางไปเมืองนิวยอร์กในปี ค.ศ. 2012[N 4] แบนเนอร์ไปที่อาศรมเวทมนตร์เพื่อโน้มน้าวให้แองเชียนวันมอบมณีแห่งเวลาให้ ในตอนแรกแองเชียนวันปฏิเสธเนื่องจากการนำมณีอินฟินิตีออกจากเส้นเวลาของตัวเองจะส่งผลเสียต่อการดำรงอยู่ของจักรวาล แต่ก็มอบให้หลังจากแบนเนอร์เล่าให้ฟังถึงการตัดสินใจของดร.สเตรนจ์ และสัญญาจะนำมาคืนในภายหลัง โรเจอร์สหลอกสายลับไฮดราและสู้ชนะตัวเขาเองในปี ค.ศ. 2012 และชิงมณีแห่งจิตใจ (คฑาโลกิ) มาได้ แต่ความพยายามของแลงและสตาร์กในการขโมยมณีแห่งอวกาศกลับล้มเหลว และโลกิก็หลบหนีไปพร้อมกับเทสเซอแร็ค โรเจอร์สและสตาร์กจึงเปลี่ยนแผนโดยใช้อนุภาคพิมที่เหลืออยู่เดินทางไปยังค่ายทหารของกองทัพสหรัฐที่นิว เจอร์ซีย์ ในปี ค.ศ. 1970[N 5] พวกเขาขโมยมณีแห่งอวกาศมาจากที่นั่น รวมทั้งขวดของอนุภาคพิมจากแฮงก์ พิม และเดินทางกลับสู่ปัจจุบัน

ร็อกเก็ตและธอร์ เดินทางไปแอสการ์ดในปี ค.ศ. 2013 เพื่อดึงมณีแห่งภาวะเป็นจริงออกจากตัว เจน ฟอสเตอร์[N 6] และธอร์ได้นำค้อนมโยเนียร์จากช่วงเวลานั้นกลับมาด้วย[N 7] บาร์ตันและโรมานอฟเดินทางไปวอร์เมียร์ปี ค.ศ. 2014 และพบกับเรดสกัลล์ ผู้รักษามณีแห่งวิญญาณ ซึ่งอธิบายว่าการจะได้มณีแห่งวิญญาณมาจะต้องสละชีวิตของคนที่ตนรักเท่านั้น หลังจากถกเถียงและปะทะกันช่วงสั้น ๆ โรมานอฟเสียสละตัวเองเพื่อให้บาร์ตันได้รับมณีแห่งวิญญาณกลับไป

บนดาวโมแร็กในปีเดียวกัน เนบิวลาและโรดส์ ชิงมณีแห่งพลังมาก่อนที่ปีเตอร์ ควิลล์จะได้ไป[N 8] โรดส์กลับสู่ปัจจุบันพร้อมกับมณีแห่งพลัง แต่ความทรงจำในอุปกรณ์ไซเบอร์เนติกส์ของเนบิวลาจากยุคปัจจุบันเกิดแปรปรวนเข้ากับสัญญาณของเนบิวลาจากช่วงเวลานั้น ธานอสใช้การเชื่อมต่อนี้เข้าถึงความทรงจำของเนบิวลาและได้เห็นแผนของอเวนเจอร์สในอนาคต จึงให้เนบิวลาร่างอดีตปลอมตัวเป็นเนบิวลาในอนาคตและเดินทางกลับปัจจุบันในฐานะของสายลับ

เมื่อรวบรวมมณีอินฟินิตีได้ครบแล้ว ทีมอเวนเจอร์สได้สร้างถุงมือจำลองขึ้นและให้แบนเนอร์เป็นผู้ปลุกพลังของอัญมณีทั้งหมด เพื่อย้อนคืนสิ่งที่ธานอสทำลายไปให้กลับคืนมา ขณะเดียวกัน เนบิวลาจากอดีตที่แฝงตัวมาได้เดินเครื่องไทม์แมชชีน เรียกกองทัพของธานอสให้ปรากฏขึ้นในช่วงเวลาปัจจุบัน และทำลายฐานทัพอเวนเจอร์สจนพินาศย่อยยับ โรเจอร์ส, สตาร์ก และธอร์เข้าต่อสู้กับธานอส แต่ทั้งสามก็โดนธานอสเล่นงานจนเสียท่า แม้โรเจอร์สจะพิสูจน์ว่าตนเองคู่ควรกับค้อนมโยเนียร์และใช้มันสู้กับธานอสได้แล้วก็ตาม ตอนนั้นเองที่โรเจอร์สได้รับการติดต่อจากแซม วิลสัน และสมาชิกฮีโร่คนอื่น ๆ ที่เหลือก็ปรากฏตัวขึ้นจากการเปิดประตูมิติโดยดร.สเตรนจ์ รวมทั้งผู้ใช้เวทมนตร์คนอื่น ๆ ในโลก รวมทั้งกองทัพจากแอสการ์ด และทีมผู้พิทักษ์จักรวาลต่าง ๆ ด้วย ทั้งหมดเข้าต่อสู้กับกองทัพธานอสพร้อมกับพยายามนำมณีอินฟินิตีกลับคืนสู่อดีต แต่ธานอสแย่งถุงมือมาได้ และพยายามจะดีดนิ้วอีกครั้งเพื่อกำจัดทุกชีวิตในจักรวาล แต่สตาร์กแย่งมณีทั้งหมดมาได้ในขณะตะลุมบอนกัน และใช้พลังของมณีทั้งหมดทำให้ธานอสและกองทัพสลายไป แต่ตนเองก็ต้องเสียชีวิตลงจากพลังงานมหาศาลที่มณีปล่อยออกมา

หลังงานศพของสตาร์ก ธอร์มอบหมายให้วาลคีรีเป็นผู้ปกครองนิวแอสการ์ดคนต่อไป ส่วนตนเองออกเดินทางท่องไปในจักรวาลพร้อมกับเหล่าการ์เดียนสออฟเดอะกาแล็กซี โรเจอร์สเดินทางผ่านไทม์แมชชีนเพื่อนำมณีอินฟินิตีกลับไปคืนดังเดิม และตัดสินใจใช้ชีวิตของตนเองกับเพ็กกี คาร์เตอร์เป็นเวลาหลายสิบปี ก่อนเดินทางย้อนกลับมาในปัจจุบัน โรเจอร์สซึ่งแก่ชราแล้วมอบโล่ไวเบรเนียมให้แซม วิลสัน เพื่อรับหน้าที่กัปตันอเมริกาคนต่อไป