สมาชิกวุฒิสภาจากรัฐนิวยอร์ก

หลังจากที่อดีตสมาชิกวุฒิสภารัฐนิวยอร์ก แดเนียล แพทริค มอยนิแฮนประกาศเกษียณ ได้มีสมาชิกในพรรคเดโมแครตหลายคน รวมไปถึงสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร ชาร์ลส บี แรนเกล สนับสนุนให้ฮิลลารีลงสมัครรับเลือกในการเลือกตั้งปี ค.ศ. 2000 หลังจากที่ฮิลลารีตัดสินใจลงสมัคร เธอและบิลได้ซื้อบ้านในชานเมืองนิวยอร์ก ฮิลลารีนับเป็นสุภาพสตรีหมายเลขหนึ่งคนแรกที่ลงรับเลือกตั้ง และได้รับเลือกถึง 2 สมัยด้วยกัน แต่ในสมัยที่ 2 ดำรงตำแหน่งไม่ครบวาระ เนื่องจากเธอเข้ารับรับตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศในปี ค.ศ. 2009 และในปี ค.ศ. 2016 เธอถูกโจมตีจากนายดอนัลด์ ทรัมป์ คู่แข่งจากพรรครีพับลิกัน ว่าในขณะที่เป็นสมาชิกวุฒิสภา เธอสนับสนุนสงครามอิรัก ในสมัยประธานาธิบดีจอร์จ ดับเบิลยู. บุช โดยเธอยอมรับว่าในครั้งนั้นเป็นการตัดสินใจที่ผิดพลาด และกล่าวขอโทษ

การชิงตำแหน่งตัวแทนพรรคในการเลือกตั้งประธานาธิบดีปี 2008

เมื่อวันที่ 20 มกราคม ค.ศ. 2007 นางฮิลลารีได้ประกาศผ่านเว็บไซต์ว่า เธอตัดสินใจจะลงสมัครรับเลือกเป็นตัวแทนของพรรคเดโมแครต ในการชิงชัยตำแหน่งประธานาธิบดีในปี ค.ศ. 2008 โดยฮิลลารีเป็นสตรีคนแรกในประวัติศาสตร์ที่ลงสมัครเป็นตัวแทนของพรรคระดับชาติ

โดยในช่วงครึ่งปีแรก ฮิลลารีมีคะแนนนำในการสำรวจคะแนนนิยม โดยคู่แข่งของเธอคือ บารัก โอบามา (ปัจจุบันดำรงตำแหน่งประธานาธิบดีคนที่ 44 แห่งสหรัฐอเมริกา)สมาชิกวุฒิสภาจากรัฐอิลลินอยส์ และอดีตสมาชิกวุฒิสภาจอห์น เอ็ดเวิดส์จากรัฐนอร์ทแคโรไลนา โดยสโลแกนของเธอคือ "ประสบการณ์(Experience)"

ฮิลลารี และโอบามา นับได้ว่า มีคะแนนคู่คี่สูสีกันมาโดยตลอด โดยต่างกันผลัดกันแพ้ผลัดกันชนะในการเลือกตั้งตามรัฐต่างๆ แต่หลังจากการเลือกตั้งสุดท้ายเมื่อวันที่ 3 มิถุนายน ค.ศ. 2008 โอบามามีคะแนนเสียงเพียงพอ และได้รับเลือกเป็นตัวแทนของพรรคเดโมแครต ฮิลลารีได้ออกมาประกาศยอมรับความพ่ายแพ้และประกาศสนับสนุนบารัก โอบามาในการลงสมัครรับเลือกตั้งเป็นประธานาธิบดี

ตัวแทนพรรคในการเลือกตั้งประธานาธิบดีปี 2016

ฮิลลารี เอาชนะเบอร์นี แซนเดอร์ส สมาชิกวุฒิสภาจากรัฐเวอร์มอนต์ และกลายเป็นตัวแทนพรรคเดโมแครตในการการเลือกตั้งประธานาธิบดีสหรัฐอเมริกาปี 2016 ซึ่งเธอเป็นสตรีคนแรกที่ได้รับเลือกให้เป็นตัวแทนของพรรคการเมืองใหญ่ในสหรัฐอเมริกา และช่วงชิงตำแหน่งกับนายดอนัลด์ ทรัมป์ ตัวแทนจากพรรครีพับลิกัน และมีการเลือกตั้งในวันที่ 8 พฤศจิกายน ค.ศ. 2016 โดยนายดอนัลด์ ทรัมป์ เป็นผู้ชนะ ได้คะแนน 306 นางฮิลลารีได้คะแนน 232 หลังจากผลการเลือกตั้งประกาศ เธอได้โทรศัพท์ไปหาดอนัลด์ ทรัมป์ ยอมรับความพ่ายแพ้และแสดงความยินดีกับประธานาธิบดีคนใหม่ และนายดอนัลด์ ทรัมป์ ยังกล่าวชื่นชมฮิลลารีว่า ทำงานหนักอย่างยิ่งเพื่อสหรัฐอเมริกา

รัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ

ในกลางเดือนพฤศจิกายน ค.ศ. 2008 หลังได้รับเลือก ประธานาธิบดีบารัก โอบามาได้มาพูดคุยกับฮิลลารี โดยเขาได้ขอให้นางฮิลลารีรับตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ ซึ่งเธอก็ยอมรับตำแหน่ง และดำรงตำแหน่งตั้งแต่วันที่ 21 มกราคม ค.ศ. 2009 - 1 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 2013