ฮิวแมนส์วิลล์ถูกตั้งชื่อตามเจมส์ ฮิวแมน (James Human) บุคคลชาวอินเดียนเชื้อสายแอฟริกันอเมริกันที่ตั้งรกรากที่นี่ในปีค.ศ. 1834[7] และมีบริการไปรษณีย์ที่เริ่มบริการตั้งแต่ปีค.ศ. 1839[8]

ในระหว่างสงครามกลางเมืองอเมริกา มีการต่อสู้ที่รอบนอกของเมืองเมื่อวันที่ 26 มีนาคม ค.ศ. 1862 โดยมีกองทัพสมาพันธ์ของรัฐมิสซูรีอยู่ประมาณ 300 ถึง 400 นาย ภายใต้การนำของ พันเอก เจมส์ เอ็ม. ฟราเซียร์ (James M. Frazier) จากเซดาร์เคาน์ตี โจมตีกลุ่มทหารที่สนับสนุนฝ่ายสหภาพ 2 กลุ่ม มีคนเจ็บและเสียชีวิตน้อย แต่พันเอก ฟราเซียร์ บาดเจ็บสาหัส และกองทัพสมาพันธ์ต้องล่าถอย[9]

โรงพยาบาลอนุสรณ์จอร์จ ดิมมิตต์ (George Dimmitt Memorial Hospital) ถูกยกให้เป็นทะเบียนสิ่งสำคัญทางประวัติศาสตร์แห่งชาติในปีค.ศ. 2012[10]