ที่ตั้งเกาะเสม็ด อยู่ตอนบนของอ่าวไทย ห่างจากชายฝั่ง ตำบลบ้านเพ อำเภอเมืองระยอง 6.5 กิโลเมตร มีพื้นที่ 5.127 ตารางกิโลเมตร มีลักษณะแคบและยาวในแนวเหนือใต้ ยาวประมาณ 6.8 กิโลเมตร มีความกว้างที่สุด 2.5 กิโลเมตรทางทิศเหนือของเกาะและแคบเรียวยาวลงไปทางทิศใต้ มีส่วนที่แคบที่สุด 200 เมตรที่ตอนกลางและตอนใต้ของเกาะ

สภาพภูมิประเทศของเกาะเสม็ด มีสันเขาเป็นแกนยาวจากทิศเหนือลงมาทางใต้ ฝั่งตะวันตกของเกาะเป็นหน้าผาสูงชันและค่อย ๆ ลาดเอียงสู่ฝั่งตะวันออกซึ่งมีอ่าวและชายหาดที่สวยงามจำนวนมาก ส่วนฐานของเกาะอยู่ด้านทิศเหนือ ซึ่งหันเข้าสู่ฝั่งบ้านเพ มีภูเขาสลับซับซ้อนกันอยู่ 2-3 ลูก มีพื้นที่ราบขนาดเล็กรอบอ่าวต่าง ๆ ส่วนใหญ่จะอยู่ทางด้านเหนือและตะวันออกของเกาะ บริเวณปลายแหลมด้านใต้มีเกาะเล็ก ๆ อยู่ใกล้ ๆ 3 เกาะ คือ เกาะจันทร์ เกาะสันฉลาม และเกาะหินขาว ซึ่งเป็นหินล้วน ไม่มีต้นไม้ เป็นที่อาศัยและวางไข่ของนกนางนวล