เขตคลองสานเดิมมีฐานะเป็น อำเภอบางลำภูล่าง อยู่ในเขตปกครองของจังหวัดธนบุรี และได้เปลี่ยนชื่อเป็น อำเภอบุปผาราม ต่อมาพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวได้โปรดเกล้าฯ ให้เปลี่ยนนามอำเภอบุปผารามเป็น อำเภอคลองสาน ใน พ.ศ. 2459 เนื่องจากมีขณะนั้นที่ตั้งอำเภออยู่ที่วัดทองนพคุณในเขตตำบลคลองสาน

ใน พ.ศ. 2481 ได้มีประกาศสำนักนายกรัฐมนตรียุบรวมอำเภอและยุบอำเภอลงเป็นกิ่งอำเภอ โดยอำเภอคลองสานได้ถูกลดฐานะลงเป็น กิ่งอำเภอคลองสาน ขึ้นกับอำเภอบางยี่เรือ (ใน พ.ศ. 2482 อำเภอบางยี่เรือได้เปลี่ยนชื่อเป็นอำเภอธนบุรี)

ต่อมาในพื้นที่กิ่งอำเภอคลองสานมีจำนวนประชากรเพิ่มขึ้น ใน พ.ศ. 2500 จึงได้มีพระราชกฤษฎีกาตั้ง อำเภอคลองสาน ขึ้นอีกครั้ง

ครั้นใน พ.ศ. 2514 ได้มีประกาศคณะปฏิวัติให้รวมจังหวัดพระนครกับจังหวัดธนบุรีเข้าเป็นจังหวัดนครหลวงกรุงเทพธนบุรีและมีฐานะเป็นกรุงเทพมหานครใน พ.ศ. 2515 แบ่งพื้นที่ออกเป็นเขตและแขวงแทนอำเภอและตำบล อำเภอคลองสานจึงเปลี่ยนฐานะเป็น เขตคลองสาน กรุงเทพมหานคร