ย้อนไปถึงประมาณพุทธศตวรรษที่ 14 (คริสต์ศตวรรษที่ 9) บริเวณเขตคลองเตยเคยเป็นที่ตั้งของ เมืองปากน้ำพระประแดง เป็นเมืองหน้าด่านปากน้ำเจ้าพระยา ก่อนที่จะขึ้นไปสู่เมืองอื่น ๆ (อยู่ตรงข้ามกับเมือง (อำเภอ) พระประแดงในปัจจุบัน ซึ่งสร้างขึ้นในสมัยรัชกาลที่ 1)

เมื่อมีการจัดการปกครองส่วนภูมิภาคในสมัยรัชกาลที่ 5 บริเวณนี้จึงอยู่ในเขตการปกครองของ เมือง (จังหวัด) พระประแดง โดยมีฐานะเป็น ตำบลคลองเตย อำเภอพระโขนง ต่อมาอำเภอพระโขนงได้ย้ายมาขึ้นกับจังหวัดพระนคร และได้มีการยุบรวมจังหวัดธนบุรีกับจังหวัดพระนคร เปลี่ยนฐานะเป็นนครหลวงกรุงเทพธนบุรีและกรุงเทพมหานคร ซึ่งได้เปลี่ยนการเรียกหน่วยการปกครองใหม่ด้วย ตำบลคลองเตยจึงเปลี่ยนแปลงฐานะเป็น แขวงคลองเตย เป็นพื้นที่การปกครองของสำนักงานเขตพระโขนง

ภายหลังเขตพระโขนงมีความเจริญและมีประชากรหนาแน่นขึ้น พื้นที่บางแห่งอยู่ไกลจากสำนักงานเขต ในวันที่ 27 เมษายน พ.ศ. 2532 กรุงเทพมหานครจึงได้จัดตั้งสำนักงานเขตพระโขนง สาขา 1 (คลองเตย) ขึ้นดูแลแขวงคลองเตย แขวงคลองตัน และแขวงพระโขนง และในวันที่ 9 พฤศจิกายน พ.ศ. 2532 กระทรวงมหาดไทยได้แบ่งพื้นที่ 3 แขวงดังกล่าวตั้งเป็น เขตคลองเตย กรุงเทพมหานคร

จนกระทั่งในวันที่ 31 มีนาคม พ.ศ. 2538 กรุงเทพมหานครได้จัดตั้งแขวงคลองเตยเหนือ แขวงคลองตันเหนือ และแขวงพระโขนงเหนือ โดยใช้ถนนสุขุมวิทเป็นเส้นแบ่งเขตออกจากแขวงเดิม และให้สำนักงานเขตคลองเตย สาขา 1 ดูแลพื้นที่แขวงใหม่ดังกล่าวซึ่งต่อมาได้แยกออกไปเป็นเขตวัฒนาในปี พ.ศ. 2540